Pawlina. Histología texto y Atlas. 8 ed

lisosomas primarios y secundarios ha demostrado tener poca vali- dez, dado que los datos de las nuevas investigaciones han permitido comprender de mejor manera los detalles de los mecanismos de se- creción proteínica y del destino de las vesículas endocíticas. Hoy en día se acepta que los lisosomas se forman a través de una serie com- pleja de mecanismos que convergen en los endosomas tardíos, que se transforman en lisosomas. Estas vías son responsables del suministro dirigido de las enzimas lisosómicas neosintetizadas y de las pro- teínas estructuradas de la membrana lisosómica a los endosomas tardíos . Como se comentó antes, las enzimas lisosómicas se sinteti- zan en el RER y se clasi can en el aparato de Golgi de acuerdo con su capacidad de unión a los receptores M-6-P ( véase p. 43). Los lisosomas tienen una sola membrana, que es resistente a la digestión hidrolítica que ocurre en su luz. Los lisosomas contienen un cúmulo de enzimas hidrolíticas y están rodeados por una membrana única resistente a la hidrólisis de sus propias enzimas ( g. 2-19). La membrana lisosómica tiene una estructura fosfolipídica poco habitual que presenta colesterol y un lípido exclusivo denominado ácido lisobifosfatídico . La mayoría de las proteínas estructurales de la membrana lisosómica se clasi - can en proteínas de membrana asociadas con lisosomas ( LAMP, lysosome-associated membrane proteins ), glucoproteínas de membrana lisosómica ( LGP, lysosomal membrane glycoproteins ) y proteínas integrales de membrana lisosómica ( LIMP, lysosomal integral membrane proteins ). Estas representan más del 50% del total de las proteínas de la membrana lisosómica y están muy glu- cosiladas en la super cie luminal. Hay moléculas de sacáridos que cubren casi la totalidad de la super cie luminal de estas proteínas, protegiéndolas de la digestión por las enzimas hidrolíticas. Los áci- dos lisobifosfatídicos dentro de la membrana lisosómica podrían desempeñar un papel importante en la restricción de la actividad de las enzimas hidrolíticas dirigida contra la membrana. La misma fami-

lia de proteínas de membrana también se detecta en los endosomas tardíos. Además, los lisosomas y los endosomas tardíos contienen bombas de protones ( H + ) que transportan iones H + hacia la luz lisosómica, lo que mantiene un pH bajo ( ~ 4.7). La membrana li- sosómica también contiene proteínas transportadoras que llevan productos nales de la digestión (aminoácidos, sacáridos, nucleóti- dos) hacia el citoplasma, donde se utilizan en los procesos sintéticos de la célula o experimentan exocitosis. Ciertos fármacos pueden afectar la función lisosómica. Por ejemplo, la cloroquina , un medicamento que se utiliza en el tratamiento y la prevención del paludismo, es un lisoso- motrópico que se acumula en los lisosomas. Eleva el pH del contenido lisosómico, inactivando de este modo muchas en- zimas lisosómicas. La acción de la cloroquina sobre los liso- somas es la causa de su actividad antipalúdica; el fármaco se concentra en la vacuola digestiva ácida del parásito palúdico ( Plasmodium falciparum ) e interfiere con los procesos diges- tivos, lo que finalmente lo mata. Las proteínas lisosómicas de la membrana se sintetizan en el RER y tienen una señal específica que las orienta hacia el lisosoma. Como ya se mencionó, el transporte intracelular que lleva muchas enzimas lisosómicas solubles a los endosomas tardíos y a los lisoso- mas involucra a la señal M-6-P y a su receptor. Todas las proteínas de la membrana destinadas a los lisosomas (y a los endosomas tardíos) se sintetizan en el RER y se transportan hacia el aparato de Golgi para su clasi cación. Sin embargo, no contienen las señales M-6-P y deben ser llevadas hacia los lisosomas por un mecanismo diferente. La señal de reconocimiento o importación para las proteínas integra- les de membrana consiste en un dominio citoplasmático C-terminal corto, que es reconocido por complejos proteínicos de adaptina y empaquetado en vesículas cubiertas de clatrina. Estas proteínas al- canzan su destino mediante uno de estos dos mecanismos: • En la vía secretora constitutiva , las LIMP salen del aparato de Golgi en vesículas recubiertas y se envían hacia la super cie ce- lular. Desde allí, se incorporan por endocitosis y, a través de los compartimentos endosómicos tempranos y tardíos, nalmente alcanzan los lisosomas ( g. 2-20). • En la vía secretora de vesículas cubiertas derivadas de Golgi , las LIMP, después de su clasi cación y empaquetado, salen del aparato de Golgi en vesículas cubiertas de clatrina ( véase g. 2-20). Estas vesículas de transporte viajan y se fusionan con endosomas tardíos como resultado de la interacción entre los componentes v-SNARE especí cos del endosoma y las proteínas de acoplamiento t-SNARE ( véase p. 41). Tres mecanismos diferentes envían material para la digestión intracelular en los lisosomas. Según su naturaleza, el material para la digestión dentro de los li- sosomas llega por diferentes mecanismos ( g. 2-21). En el proceso de digestión, la mayor parte del material digerido proviene de pro- cesos endocíticos; sin embargo, la célula también utiliza lisosomas para digerir sus propias partes obsoletas, orgánulos no funcionales y moléculas innecesarias. Existen tres mecanismos para la digestión: • Las partículas extracelulares grandes , como bacterias, detritos celulares y otros materiales extraños, son engullidos mediante el proceso de fagocitosis. Un fagosoma , formado a medida que el material se internaliza en el citoplasma, recibe enzimas hidro- líticas para convertirse en un endosoma tardío, el cual madura hasta convertirse en un lisosoma.

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CAPÍTULO 2. CITOPLASMA CELULAR ■ ORGÁNULOS MEMBRANOSOS Proteínas

Polisacáridos

H

Proteasas

H

H

Glucosidasas

H

Proteína de transporte

Lipasas y fosfolípidos

Lípidos

H Superficie luminal glucosilada SAMPLE H Ácidos nucleicos Nucleasas y enzimas relacionadas Fosfatasas Fosfatos ligados orgánicamente Aril- sulfatasas Sulfatos ligados orgánicamente H H Bomba de protones Membrana impermeable a las enzimas; contiene las proteínas de membrana específicas de los lisosomas LAMP, LIMP y LGP

FIGURA 2-19. Diagrama de un lisosoma. En este diagrama se muestran algunas enzimas lisosómicas seleccionadas que residen en un lisosoma y sus respectivos sustratos. También se presentan las principales proteínas específicas de la membrana lisosómica, así como algunas otras proteínas relacionadas con el transporte de membrana.