Manual Washington de especialidades clínicas. Endocrinología

Manual Washington ® de especialidades clínicas Endocrinología

4.ª EDICIÓN

Editores Thomas J. Baranski Janet B. McGill Julie M. Silverstein Editores de la serie Thomas M. de Fer Thomas Ciesielski

AMPLE

MANUAL WASHINGTON ® DE ESPECIALIDADES CLÍNICAS Endocrinología 4. a EDICIÓN AMPLE

Editores MANUAL WASHINGTON ® DE ESPECIALIDADES CLÍNICAS Endocrinología 4. a EDICIÓN AMPLE Thomas J. Baranski, MD, PhD Associate Professor of Medicine and Developmental Biology Division of Endocrinology, Metabolism, and Lipid Research Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri Janet B. McGill, MD, MA, FACE Professor of Medicine Division of Endocrinology, Metabolism, and Lipid Research Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri Julie M. Silverstein, MD Associate Professor of Medicine and Neurological Surgery Division of Endocrinology, Metabolism, and Lipid Research Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri Editores de la serie Thomas M. De Fer, MD, FACP Executive Editor Professor of Medicine Associate Dean for Medical Student Education Department of Medicine Division of Medical Education Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri Thomas M. Ciesielski, MD Assistant Professor of Medicine Associate Program Director Department of Medicine Division of Medical Education Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri

Av. Carrilet, 3, 9. a planta, Edificio D - Ciutat de la Justícia 08902 L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona (España) Tel.: 93 344 47 18 Fax: 93 344 47 16 e-mail: consultas@wolterskluwer.com

Revisión científica Claudia Ramírez Rentería Endocrinología, M. en C. Unidad de Investigación en Endocrinología Experimental Hospital de Especialidades UMAE, Siglo XXI, IMSS, México Traducción Alejandro Cervantes Arellano Maestro en Ciencias en Neurociencia Molecular, University of Bristol, Inglaterra Joaquín Gabriel González Lozoya Traductor y editor Luz María Méndez Álvarez Químico Farmacéutico Biólogo y Psicólogo por la Universidad Autónoma Metropolitana, México

Dirección editorial: Carlos Mendoza Editora de desarrollo: Núria Llavina Gerente de mercadotecnia: Simon Kears

Cuidado de la edición: Doctores de Palabras Diseño de portada: Jesús Esteban Mendoza Impresión: R.R. Donnelley Shenzhen / Impreso en China

Se han adoptado las medidas oportunas para confirmar la exactitud de la información presentada y describir la práctica más aceptada. No obstante, los autores, los redactores y el editor no son responsables de los errores u omisiones del texto ni de las consecuencias que se deriven de la aplicación de la infor- mación que incluye, y no dan ninguna garantía, explícita o implícita, sobre la actualidad, integridad o exactitud del contenido de la publicación. Esta publicación contiene información general relacionada con tratamientos y asistencia médica que no debería utilizarse en pacientes individuales sin antes contar con el consejo de un profesional médico, ya que los tratamientos clínicos que se describen no pueden considerarse recomendaciones absolutas y universales. El editor ha hecho todo lo posible para confirmar y respetar la procedencia del material que se reproduce en este libro y su copyright. En caso de error u omisión, se enmendará en cuanto sea posible. Algunos fármacos y productos sanitarios que se presentan en esta publicación sólo tienen la aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) para uso limitado al ámbito experimental. Compete al profe- sional sanitario averiguar la situación de cada fármaco o producto sanitario que pretenda utilizar en su práctica clínica, por lo que aconsejamos consultar con las autoridades sanitarias competentes. Derecho a la propiedad intelectual (C. P. Art. 270) Se considera delito reproducir, plagiar, distribuir o comunicar públicamente, en todo o en parte, con ánimo de lucro y en perjuicio de terceros, una obra literaria, artística o científica, o su transformación, interpretación o ejecución artística fijada en cualquier tipo de soporte o comunicada a través de cual- quier medio, sin la autorización de los titulares de los correspondientes derechos de propiedad intelec- tual o de sus cesionarios. Two Commerce Square 2001 Market Street Philadelphia, PA 19103 ISBN de la edición original: 978-19-75113-33-9 AMPLE Reservados todos los derechos. Copyright de la edición en español © 2020 Wolters Kluwer ISBN de la edición en español: 978-84-17602-70-3 Depósito legal: M-24398-2019 Edición en español de la obra original en lengua inglesa Washington Manual Endocrinology Subspecialty Consult , 4. a edición, editada por Thomas Baranski, Janet McGill y Julie Silverstein, publicada por Wolters Kluwer Copyright © 2019 Wolters Kluwer

Colaboradores

Ana Maria Arbelaez, MD Associate Professor of Pediatrics Division of Pediatric Endocrinology and Diabetes Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri Thomas J. Baranski, MD, PhD Associate Professor of Medicine and Developmental Biology Division of Endocrinology, Metabolism, and Lipid Research Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri Kevin T. Bauerle, MD, PhD Clinical Fellow Division of Endocrinology, Metabolism, and Lipid Research Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri Carlos Bernal-Mizrachi, MD Chief of Endocrinology, John Cochran Division, VA Medical Center Philip E. and Carolyn E. Cryer Professor in Medicine, Cell Biology, and Physiology Division of Endocrinology, Metabolism, and Lipid Research Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri Conor J. Best, MD Assistant Professor of Medicine Department of Endocrine Neoplasia and Hormonal Disorders University of Texas MD Anderson Cancer Center Houston, Texas

Paulina Cruz Bravo, MD Assistant Professor of Medicine Division of Endocrinology, Metabolism, and Lipid Research Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri Kim Carmichael, MD, FACP Professor of Medicine Division of Endocrinology, Metabolism, and Lipid Research Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri Jacqueline L. Cartier, MD Clinical Fellow Division of Endocrinology, Metabolism, and Lipid Research Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri Roberto Civitelli, MD Sydney M. and Stella H. Schoenberg Professor of Medicine Professor of Orthopaedic Surgery and of Cell Biology and Physiology Chief, Division of Bone and Mineral Diseases Department of Medicine Musculoskeletal Research Center Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri

William E. Clutter, MD Assistant Professor of Medicine Department of Medicine Division of Medical Education Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri AMPLE

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vi   C o l a b o r a d o r e s

Philip E. Cryer, MD Professor, Emeritus of Medicine Division of Endocrinology, Metabolism, and Lipid Research Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri Cecilia A. Davis, MD Clinical Fellow Division of Endocrinology, Metabolism, and Lipid Research Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri Laura T. Dickens, MD Clinical Instructor, Endocrinology Fellow Section of Pediatric and Adult Endocrinology, Diabetes, and Metabolism Kovler Diabetes Center The University of Chicago Medicine Chicago, Illinois

Charles A. Harris, MD, PhD Assistant Professor of Medicine Division of Endocrinology, Metabolism, and Lipid Research Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri Cynthia J. Herrick, MD, MPHS Assistant Professor of Medicine Division of Endocrinology, Metabolism, and Lipid Research Assistant Professor of Medicine Division of Public Health Sciences Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri Karin Hickey, MD Instructor in Medicine Division of Endocrinology, Metabolism, and Lipid Research Division of Medical Oncology Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri Laura N. Hollar, MD Clinical Fellow Division of Endocrinology, Metabolism, and Lipid Research Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri Jing W. Hughes, MD, PhD Instructor in Medicine Division of Endocrinology, Metabolism, and Lipid Research Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri

Kathryn Diemer, MD Professor of Medicine

Division of Bone and Mineral Diseases Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri Julia P. Dunn, MD Assistant Professor of Medicine Division of Endocrinology, Metabolism, and Lipid Research Washington University School of Medicine Staff Physician Division of Medicine, Endocrine Section VA St. Louis Health Care System St. Louis, Missouri Anne C. Goldberg, MD, FACP, FAHA Professor of Medicine Division of Endocrinology, Metabolism, and Lipid Research Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri Andrea Granados, MD Instructor in Pediatrics Division of Pediatric Endocrinology and Diabetes Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri Sina Jasim, MD, MPH Assistant Professor of Medicine Division of Endocrinology, Metabolism, and Lipid Research Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri AMPLE

Colaboradores   vii

Emily S. Jungheim, MD Associate Professor of Obstetrics and Gynecology Division of Reproductive Endocrinology and Infertility Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri Christopher Lewis, MD Instructor in Pediatrics Medical Director of Differences of Sexual Development Clinic Co-Director of Pediatric Transgender Health Division of Pediatric Endocrinology and Diabetes Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri Marina Litvin, MD Assistant Professor of Medicine Division of Endocrinology, Metabolism, and Lipid Research Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri Ningning Ma, MD Instructor in Medicine Division of Hospital Medicine Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri Marjorie Ann Malbas, MD Clinical Fellow Division of Endocrinology, Metabolism, and Lipid Research Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri Janet B. McGill, MD, MA, FACE Professor of Medicine Division of Endocrinology, Metabolism, and Lipid Research Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri Brian D. Muegge, MD, PhD Clinical Fellow Division of Endocrinology, Metabolism, and Lipid Research Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri

Johnathon S. Parham, MD Clinical Fellow Division of Endocrinology, Metabolism, and Lipid Research Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri Louis H. Philipson, MD, PhD, FACP James C. Tyree Professor Departments of Medicine and Pediatrics Section of Endocrinology, Diabetes, and Metabolism Director, Kovler Diabetes Center The University of Chicago Medicine Chicago, Illinois Ritika Puri, MD Clinical Fellow Division of Endocrinology, Metabolism, and Lipid Research Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri Susan R. Reeds, MD, FACP Assistant Professor of Medicine Division of Geriatrics and Nutritional Science Medical Director, Washington University Weight Management Program Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri Department of Obstetrics and Gynecology Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri Amy E. Riek, MD, MSCI Assistant Professor of Medicine Division of Endocrinology, Metabolism, and Lipid Research Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri

Lauren D. Reschke, MD Chief Resident Sobia Sadiq, MD Clinical Fellow Division of Endocrinology, Metabolism, and Lipid Research Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri AMPLE

viii   C o l a b o r a d o r e s

Maamoun Salam, MD Assistant Professor of Medicine Division of Endocrinology, Metabolism, and Lipid Research Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri Julie M. Silverstein, MD Associate Professor of Medicine and Neurological Surgery Division of Endocrinology, Metabolism, and Lipid Research Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri Sudhir Singh, MD Clinical Fellow Division of Endocrinology, Metabolism, and Lipid Research Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri Richard I. Stein, PhD Research Assistant Professor Center for Human Nutrition Behavioral Director, Weight Management Program Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri

Garry S. Tobin, MD Professor of Medicine Division of Endocrinology, Metabolism, and Lipid Research Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri Michael P. Whyte, MD Professor of Medicine, Pediatrics, and Genetics Division of Bone and Mineral Diseases Washington University School of Medicine Medical-Scientific Director, Center for Metabolic Bone Disease and Molecular Research Shriners Hospitals for Children St. Louis, Missouri Naga Yalla, MD Assistant Professor of Medicine Division of Endocrinology, Metabolism, and Lipid Research Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri

Rong Mei Zhang, MD Clinical Fellow Division of Endocrinology, Metabolism, and Lipid Research Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri AMPLE

Nota de la directora

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s un placer presentar la nueva edición del Manual Washington ® de especialidades clínicas. Endocrinología. Este libro de bolsillo sigue siendo un referente importante para los estudiantes de medicina, internistas, residentes y otros profesionales que necesitan acceso rápido a la información clínica práctica para diagnosticar y tratar a pacientes que presentan una amplia variedad de enfermedades. El conocimiento médico avanza a un ritmo asombroso, lo que representa un reto para los médicos que deben actualizarse de forma permanente en torno a los descubrimientos biomédicos, la información genética y genómica y los nuevos tratamientos para lograr mejores resultados en beneficio de los pacientes. La serie Manual Washington ® de especialidades clínicas afronta este desafío al brindar información científica actualizada de manera concisa y práctica a los médicos, para ayudarlos a diagnosticar, investigar y tratar las enfermedades más frecuentes. Quiero agradecer personalmente a los autores, que incluyen médicos internistas, médicos subespecialistas y médicos de base de la Washington University School of Medicine y el Barnes Jewish Hospital. Su compromiso con la atención y la educación del paciente es insuperable, y su esfuerzo y habilidad para crear este manual quedan manifiestos en la calidad del producto final. En particular, quisiera agradecer a nuestros editores, los doctores Thomas J. Baranski, Janet B. McGill y Julie Silverstein, y a los editores de la serie, los doctores Tom De Fer y Thomas Ciesielski, quienes han trabajado incansablemente para producir otra edición sobresaliente de este manual. También me gustaría agradecer al Dr. Melvin Blanchard, jefe de la Division of Medical Education en el Department of Medicine en la Washington University School of Medicine, por su asesoramiento y orientación. Considero que este manual de especialidades clínicas cumplirá con el objetivo deseado de proporcionar conocimientos prácticos que puedan aplicarse directamente tanto en pacientes hospitalizados como en entornos ambulatorios para mejorar la atención de cada caso. AMPLE Victoria J. Fraser, MD Adolphus Busch Professor of Medicine Chairman, Department of Medicine Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri

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Prefacio

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sta 4. a edición del Manual Washington ® de especialidades clinicas. Endocrinología fue escrita en gran parte por médicos internistas, médicos subespecialistas y profesores de endocrinología de la Washington University. El manual está diseñado para servir como una guía para estudiantes y médicos internistas y subespecialistas que participan en las consultas de endocrinología de pacientes hospitalizados y ambulatorios. El manual no pretende ser una revisión exhaustiva del campo de la endocrinología. Más bien, se centra en temas prácticos para las alteraciones endocrinas que se presentan habitualmente en la consulta, con énfasis en los componentes clave de la evaluación y el tratamiento. Se han hecho varios cambios en el contenido para la 4. a edición. Todos los capítulos se han actualizado para proporcionar la información más reciente sobre la fisiopatología y el tratamiento de las alteraciones endocrinas. Se han agregado nuevos capítulos que cubren la diabetes monogénica y la atención de las personas transgénero. La información acerca de la dosificación de los medicamentos también se ha revisado y actualizado en cada capítulo. Las viñetas resaltan las características más destacadas de cada capítulo. Las perlas clínicas se resaltan como texto en negritas dentro de los capítulos. Estamos en deuda con el gran esfuerzo de los médicos en formación y de base que contribuyeron a la edición actual de este manual y trabajaron con entusiasmo para propor- cionar capítulos actualizados y concisos de alta calidad. AMPLE —TJB, JBM y JMS

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Contenido

Colaboradores v Nota de la directora

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Prefacio   x

PARTE I. ALTERACIONES HIPOTALÁMICAS E HIPOFISARIAS

1. Tumores selares y supraselares  1 Sobia Sadiq y Julie M. Silverstein

2. Prolactinoma  1 3

Sobia Sadiq y Julie M. Silverstein

3. Acromegalia  2 1

Karin Hickey y Julie M. Silverstein

4. Diabetes insípida  3 1

Laura N. Hollar y Julie M. Silverstein

5. Síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética  3 8 Johnathon S. Parham y Julie M. Silverstein AMPLE 6. Hipopituitarismo  4 5 Julia P. Dunn y Julie M. Silverstein PARTE II. ALTERACIONES DE LA TIROIDES 7. Enfermedad tiroidea nodular y bocio  5 3 Sina Jasim y Amy E. Riek 8. Hipertiroidismo  6 2 Kevin T. Bauerle y William E. Clutter 9. Hipotiroidismo  7 0 Sudhir Singh y William E. Clutter

10. Cáncer de tiroides  7 7

Kevin T. Bauerle y Amy E. Riek

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xii   C o n t e n i d o

PARTE III. ALTERACIONES SUPRARRENALES

11. Incidentalomas suprarrenales  8 7 Ritika Puri y Charles A. Harris

12. Insuficiencia suprarrenal  9 2 Rong Mei Zhang y Kim Carmichael

13. Hiperplasia suprarrenal congénita del adulto  9 9 Laura N. Hollar y Kim Carmichael

14. Hiperaldosteronismo  1 0 5

Ningning Ma y Thomas J. Baranski

15. Síndrome de Cushing  1 1 4

Sobia Sadiq y Julie M. Silverstein

16. Feocromocitoma y paraganglioma  1 2 8 Sudhir Singh y Cynthia J. Herrick

PARTE IV. ALTERACIONES GONADALES

17. Amenorrea  1 4 0

Lauren D. Reschke y Emily S. Jungheim

18. Ginecomastia  1 4 9

Maamoun Salam y Marina Litvin 23. Hipercalcemia e hiperparatiroidismo  1 9 3 Naga Yalla y Karin Hickey AMPLE 19. Hirsutismo y virilización  1 5 7 Ritika Puri y Kim Carmichael 20. Hipogonadismo masculino  1 6 4 Maamoun Salam y Charles A. Harris 21. Síndrome del ovario poliquístico  1 7 6 Rong Mei Zhang y Marina Litvin 22. Disforia de género y medicina transgénero  1 8 3 Brian D. Muegge, Christopher Lewis y Thomas J. Baranski PARTE V. ALTERACIONES DEL METABOLISMO ÓSEO Y MINERAL

Contenido   xiii

24. Hipocalcemia  2 0 3

Marjorie Ann Malbas y Naga Yalla

25. Deficiencia de vitamina D  2 1 3 Amy E. Riek, Ana María Arbeláez y Carlos Bernal-Mizrachi

26. Osteoporosis  2 1 7 Marjorie Ann Malbas, Naga Yalla, Kathryn Diemer y Roberto Civitelli

27. Enfermedad de Paget

y enfermedades osteocondensantes  2 3 9

Naga Yalla y Michael P. Whyte

PARTE VI. ALTERACIONES DEL METABOLISMO ENERGÉTICO

28. Modelos de asistencia para la diabetes mellitus  2 5 0 Maamoun Salam y Janet B. McGill

29. Diabetes mellitus de tipo 1  2 6 3 Jing W. Hughes y Janet B. McGill

30. Diabetes mellitus de tipo 2  2 7 8 Cynthia J. Herrick y Janet B. McGill

31. Abordaje hospitalario de la diabetes  2 9 5 Paulina Cruz Bravo y Garry S. Tobin

32. Diabetes monogénica  3 0 5 Jacqueline L. Cartier y Anne C. Goldberg AMPLE Laura T. Dickens y Louis H. Philipson 33. Hipoglucemia  3 1 3 Paulina Cruz Bravo y Philip E. Cryer 34. Obesidad  3 2 0 Julia P. Dunn, Susan R. Reeds y Richard I. Stein 35. Dislipidemia  3 4 0 Jacqueline L. Cartier y Anne C. Goldberg 36. Lipodistrofia  3 5 5

xiv   C o n t e n i d o

PARTE VII. NEOPLASIAS Y ALTERACIONES MULTISISTÉMICAS

37. Síndromes de neoplasias endocrinas múltiples  3 6 5 Cecilia A. Davis, Cynthia J. Herrick y Thomas J. Baranski

38. Tumores neuroendocrinos  3 8 0

Brian D. Muegge y Thomas J. Baranski

39. Síndromes poliendocrinos  3 9 0 Jing W. Hughes, Andrea Granados y Janet B. McGill

40. Efectos endocrinos de los fármacos antineoplásicos  4 0 0 Conor J. Best y Karin Hickey

Índice alfabético de materias  4 1 1

AMPLE

Diabetes monogénica

32

Laura T. Dickens y Louis H. Philipson

PR I NC I P I OS GENERA L ES Definición

• La diabetes monogénica describe un grupo heterogéneo de formas hereditarias de la diabetes e incluye la diabetes del adulto de inicio en la juventud (MODY, maturity-onset diabetes of the young ), que es hereditaria, las diabetes neonatales y las formas sindrómicas de la diabetes. • Las mutaciones hereditarias en los genes que participan en el desarrollo, la función y el control de las células β, provocan alteraciones de la detección de la glucosa y de la secreción de insulina. 1 • El diagnóstico de la diabetes monogénica mediante pruebas genéticas es importante, ya que el trata- miento óptimo puede diferir entre las diabetes de tipos 1 y 2; asimismo, las pruebas genéticas pueden identificar a los familiares en riesgo, para que estos se evalúen y diagnostiquen de manera adecuada. • La MODY es la forma más frecuente de diabetes monogénica e incluye los siguientes subtipos: GCK-MODY (antes conocida como MODY 2) HNF1A-MODY (MODY 3) HNF4A-MODY (MODY 1) HNF1B-MODY (MODY 5) Otras : PDX1, NEUROD1, PAX4, KLF11, BLK, INS, CEL • La diabetes neonatal se define como la diabetes diagnosticada durante los primeros 6 meses de vida y puede ser temporal o permanente: La diabetes neonatal temporal habitualmente aparece después del nacimiento y se resuelve a las 12 semanas de edad; no obstante, la diabetes mellitus de tipo 2 (DM2) puede presentarse en la edad adulta temprana. Su causa más frecuente es la sobreexpresión de los genes de impronta PLAG1 y HYMAI del cromosoma 6q24. 2 La diabetes neonatal permanente con frecuencia se debe a mutaciones en el canal de potasio sensible al trifosfato de adenosina (ATP, adenosine triphosphate ), como las mutaciones activadoras en los genes KCNJ11 y ABCC8 que dificultan el cierre adecuado del canal K ATP y dan lugar a una secreción de insulina insuficiente por parte de las células β . 3,4 La mayoría de los pacientes con estas mutaciones se pueden tratar de manera satisfactoria con sulfonilureas, que conducen al cierre adecuado del canal K ATP dependiente de ATP. 5 • Las formas sindrómicas de la diabetes son raras y comprenden las siguientes alteraciones: síndrome de Wolfram, síndrome IPEX (desregulación inmunitaria, poliendocrinopatía, enteropatía, ligado al cro- mosoma X), diabetes asociada con el regulador de la conductancia de membrana en la fibrosis quística (CFTR, cystic fibrosis transmembrane conductance regulator ) y diabetes mitocondrial, entre otras. 6 • La prevalencia de la diabetes monogénica es de aproximadamente el 1-2% de todos los casos de diabetes a escala mundial. 7 • Cuatro subtipos representan la mayoría de los casos de MODY con un diagnóstico genético confirmado: 8 El subtipo CGK-MODY representa el 32% de los casos. Este subtipo tiene una prevalencia de 1/1000 en la población general y de 1/100 en la diabetes gestacional. 9 El subtipo HNF1A-MODY representa el 52% de los casos. AMPLE Epidemiología Clasificación

305

306   PA R T E V I A LT E R A C I O N E S D E L M E TA B O L I S M O E N E R G É T I C O

El subtipo HNF4A-MODY constituye el 10% de los casos. El subtipo HNF1B-MODY representa el 6% de los casos. • La diabetes neonatal se presenta en 1:90000-1:260000 nacidos vivos. 10

Etiología La tabla 32-1 6 proporciona una descripción de las mutaciones genéticas asociadas con la diabetes monogénica. Fisiopatología La tabla 32-1 6 ofrece una descripción de la fisiopatología asociada con cada mutación genética. Padecimientos asociados • Los pacientes diabetes monogénicas que afectan específicamente las células β tienen menor riesgo de padecer otras afecciones autoinmunitarias que aquellos con diabetes mellitus de tipo 1 (DM1). • Los pacientes con formas sindrómicas de la diabetes monogénica presentan los síntomas específicos de cada síndrome (atrofia óptica, poliuria y sordera en el síndrome de Wolfram; neumopatía e insu- ficiencia pancreática exocrina en la diabetes asociada con el CFTR; regulación inmunitaria errónea en el síndrome IPEX, entre otros). 6 • Los pacientes con diabetes monogénica con frecuencia presentan DM2 no cetósica antes de los 25 años de edad. Por lo regular, se observan antecedentes familiares de diabetes atípica en dos o tres generaciones consecutivas. 11 • El diagnóstico de diabetes monogénica también se debe considerar en los pacientes con un diag- nóstico previo de DM1, DM2 o diabetes gestacional que no presentan los síntomas característicos de estas enfermedades. 7 Los pacientes con diagnóstico de DM1 con autoanticuerpos negativos al momento del diagnós- tico o concentraciones detectables de péptido C que sugieran una secreción endógena de insulina fuera del período de remisión parcial de la DM1. Los pacientes con diagnóstico de DM2 o diabetes gestacional que no tienen sobrepeso considerable, signos de resistencia a la insulina ni otros síntomas del síndrome metabólico. • La tabla 32-1 6 describe las manifestaciones clínicas habituales de los diferentes subtipos de MODY. Anamnesis • La anamnesis del paciente debe incluir el peso al nacer, la incidencia de hipoglucemia neonatal, la edad, el índice de masa corporal (IMC) al momento del diagnóstico de la diabetes, los antecedentes de cetoacidosis, los tratamientos previos para la diabetes y la respuesta al tratamiento, así como cualquier diagnóstico que se considere relevante (glucosuria o anomalías renales o genitourinarias). • Se deben evaluar exhaustivamente los antecedentes de todos los familiares directos con un diagnós- tico de diabetes (edad al diagnóstico, IMC y tratamiento recibido). Exploración física La exploración física se debe centrar en identificar los signos de resistencia a la insulina (obesidad, acantosis nigricans ) u otros indicadores de autoinmunidad (vitiligo) que puedan indicar un diagnós- tico que no sea DM1 o DM2. Criterios diagnósticos • La diabetes se diagnostica conforme a los criterios habituales ( véase el cap. 28, Modelos de asistencia para la diabetes mellitus ). • La enfermedad genética se diagnostica mediante pruebas genéticas. AMPLE D I AGNÓS T I CO Presentación clínica

Capítulo 32 Diabetes monogénica   307

TABLA 32-1 CAUSAS GENÉTICAS Y CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LA DIABETES MONOGÉNICA Gen Herencia Función del gen Características clínicas GCK Autosómica dominante La glucocinasa cataliza la conversión de la glucosa a glucosa-6-fosfato y sirve como el sensor de la glucosa de las células β HNF1A Autosómica dominante El factor nuclear 1- α de hepatocitos es un factor de transcripción que participa en la regulación histoespecífica de los genes hepáticos y se expresa en los islotes pancreáticos 4 HNF4A Autosómica dominante El factor nuclear 4- α de hepatocitos es un regula- dor tardío del factor de transcripción HNF1A 5 MODY1. Alteración progresiva de la secreción de insulina que se presenta en la adolescencia y la edad adulta temprana; los pacientes pueden presentar un peso alto al nacer e hipoglucemia neonatal transitoria; sensible a las sulfonilureas HNF1B Autosómica dominante El factor nuclear 1- β de hepatocitos es un factor de transcripción que se expresa durante el MODY3. Alteración progresiva de la secreción de la insu- lina que se presenta en la adolescencia o la edad adulta temprana; menor umbral renal para la glucosuria; aumento importante de la glucemia en la PTGO de 2 h ( >  90 mg/dL; > 5 mmol/L); sensible a las sulfonilureas MODY2. Glucemia en ayuno elevada, no progresiva y esta- ble; habitualmente no requiere tratamiento; las compli- caciones microvasculares son raras; ligero aumento de la glucemia en la prueba de tolerancia a la glucosa oral (PTGO) de 2 h ( < 54 mg/dL; < 3 mmol/L)

MODY5. Nefropatía del desarrollo (con frecuencia quís- tica); anomalías genitourinarias; atrofia del páncreas; hiperuricemia; gota

AMPLE

Modificado de una versión publicada con anterioridad. Carmody D, Støy J, Greeley SAW, et al. Chapter 2: A clinical guide to monogenic diabetes. En: Weiss RE, Refetoff S, eds. Genetic Diagnosis of Endocrine Disorders . 2nd ed. Waltham, MA: Academic Press, 2016:21-30.

desarrollo embrionario del riñón, el páncreas, el hígado y las vías urinarias

308   PA R T E V I A LT E R A C I O N E S D E L M E TA B O L I S M O E N E R G É T I C O

Diagnóstico diferencial El diagnóstico diferencial incluye, principalmente, a las diabetes de los tipos 1 y 2. La tabla 32-2 12 describe las características que distinguen a la diabetes monogénica de la DM1 y DM2. Pruebas diagnósticas Laboratorio • Los laboratorios de detección ofrecen servicios para determinar qué pacientes son candidatos para someterse a pruebas genéticas para el diagnóstico de la diabetes monogénica: Una hemoglobina glucosilada A 1 c (HbA 1 c) que se encuentra ligeramente por encima del intervalo normal de 5.6-7.6%, cuando se combina con otros datos clínicos, puede identificar a los pacientes que tienen más probabilidades de presentar CGK-MODY, en comparación con los sujetos de control sin diabetes o los pacientes con DM1 o DM2. 13 Los anticuerpos contra la glutamato-descarboxilasa ( GAD, glutamic acid decarboxylase ) y el antígeno de islotes 2 ( IA-2, islet antigen 2 ) se encuentran presentes únicamente en el 1% de los pacientes con MODY y, en caso de ser positivos, sugieren un diagnóstico de DM1. 14 El péptido C al momento del diagnóstico de la diabetes también puede distinguir entre la MODY y la DM1. Una concentración de péptido C sérico menor de 0.2 nmol/L es alta- mente sugerente de DM1; por su parte, una concentración mayor de 1.0 nmol/L se asocia con una probabilidad del 46% de padecer DM2 o MODY. 15

COMPARACIÓN DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LA MODY, LA DM1 Y LA DM2

TABLA 32-2

Diabetes hereditaria juvenil de tipo 2

DM1

DM2

Prevalencia 1-5% de los

5-10% de los casos de diabetes Presentación

90% de los casos de diabetes

casos de dia- betes

Edad al comienzo de la enferme- dad ción habitual en adolescen- tes o adultos jóvenes ( < 35 años) generacio- nes directas consecutivas ausente, aun- que el efecto de la epidemia de obesidad actual se des- conoce © 2018 por la American Diabetes Association ® , Atypical Diabetes, reimpreso con autorización de la American Diabetes Association ® . 12 AMPLE habitual en la niñez Presentación habitual en la edad adulta tardía. Los casos pediátri- cos se presentan después de la pubertad Uno o ambos progeni- tores tienen antece- dentes de obesidad o DM2 Antecedentes familiares Dos a tres Los padres rara vez presentan la enfermedad Generalmente ausente, aunque el efecto de la Obesidad o caracterís- ticas meta- bólicas Generalmente epidemia actual de obesidad se desconoce con cetosis y un grado variable de acidosis Frecuente Presentación clínica Habitualmente sin cetosis o acidosis consi- derables Habitualmente De comienzo gradual. Habitualmente sin cetosis o acidosis, aunque a veces hay excepciones Presenta-

Capítulo 32 Diabetes monogénica   309

La relación péptido C:creatinina en la orina (que representa una alternativa no invasiva a la medición del péptido C sérico) también suele ser más baja en la DM1. Un límite para la rela- ción péptido C:creatinina en la orina mayor o igual a 0.2 nmol/mmol puede diferenciar entre los subtipos HNF1A y HNF4A de la MODY de la DM1, con una sensibilidad del 97% y una especificidad del 96%. 16 El análisis de la orina puede identificar glucosuria en los pacientes con HNF1A-MODY debido a un menor umbral renal para la glucosa. 17 Las concentraciones de la proteína C reactiva de alta sensibilidad suelen ser más bajas en los pacientes con HNF1A-MODY en comparación con los pacientes con diabetes de tipo 1 o 2 y con otros subtipos de MODY. 18 • También se deben realizar las pruebas de detección sistemática habituales para identificar las complicaciones y las enfermedades concomitantes asociadas (creatinina sérica y tasa de filtración glomerular estimada, pruebas funcionales hepáticas, pruebas lipídicas en ayuno y relación microal- búmina:creatinina en la orina). Asimismo, se indica valoración oftalmoscópica y de los pies. 19 • El diagnóstico definitivo de la diabetes monogénica se puede realizar al identificar una mutación causal mediante las pruebas genéticas. Algunos seguros médicos cubren las pruebas genéticas y estas pueden ser realizadas por laborato- rios con la certificación Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) mediante secuen- ciación por el método de Sanger o secuenciación de nueva generación. 20 Se recomienda consultar a un especialista en diabetes monogénica antes de solicitar las pruebas genéticas y para interpretar sus resultados. Estudios de imagen Por lo general, los estudios de imagen no son necesarios para el diagnóstico de la diabetes monogénica. En el caso del subtipo HNF1B, se indica la obtención de imágenes del riñón para identificar la nefro- patía, que habitualmente se asocia con quistes renales. 21 • La diabetes neonatal debida a mutaciones en el canal de potasio sensible al ATP puede tratarse de manera eficaz con sulfonilureas, sobre todo si se diagnostica de manera temprana durante la lactancia o la segunda infancia. • Los pacientes con síndrome de Wolfram y con diabetes asociada con el CFTR habitualmente necesitan insulina, pero no son propensos a la cetosis. 29 • Los pacientes con síndrome IPEX reciben el mismo tratamiento que los pacientes con DM1, y son propensos a la cetosis y a la cetoacidosis. 30 AMPLE TRATAM I ENTO Tratamiento farmacológico • El subtipo GCK-MODY no requiere tratamientos hipoglucemiantes debido a que la hiperglucemia leve es estable y las complicaciones asociadas con la diabetes son raras. 22,23 Una posible excepción, en la cual se puede requerir el tratamiento, es durante el embarazo con un feto sin alteraciones del gen CGK , como se describe más adelante. • El subtipo HNF1A-MODY se debe tratar con sulfonilureas como tratamiento de primera línea. La mayoría de los pacientes que recibieron tratamiento previo con insulina pueden suspenderla e iniciar el tratamiento con sulfonilureas y lograr un control glucémico igual o mejor. 24 Las dosis bajas de sulfonilureas generalmente son suficientes y las dosis iniciales deben ser equivalentes a un cuarto de las dosis normales. La eficacia de las sulfonilureas se puede mantener durante varios años. No obstante, con el tiempo, la pérdida de la función de las células β puede conducir a un deterioro del control glu- cémico y al uso de tratamientos hipoglucemiantes adicionales. Los posibles tratamientos de segunda línea incluyen otros secretagogos de la insulina (p. ej., nate- glinida y agonistas del receptor del péptido glucagonoide 1), que han mostrado reducir la glucemia de forma eficaz y con menores tasas de hipoglucemia en comparación con las sulfonilureas. 25,26 • El subtipo HNF4A-MODY también se puede tratar eficazmente con sulfonilureas o secretagogos de la insulina; no obstante, puesto que este diagnóstico es menos frecuente, los datos que respaldan estos abordajes son limitados. 27 • Por lo general, el subtipo HNF1B-MODY no responde al tratamiento con sulfonilureas y con frecuencia requiere insulina para el control glucémico. 28

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Otros tratamientos no farmacológicos El cambio de estilo de vida es de suma importancia para la diabetes asociada con la obesidad y con el síndrome metabólico, misma que se presenta en varios síndromes hereditarios (síndrome de Down, síndrome de Turner, síndrome de Klinefelter, etc.).

CONS I DERAC I ONES ESPEC I A L ES Embarazo

• El tratamiento del subtipo GCK-MODY depende de si el feto ha heredado la mutación en el gen GCK , lo que puede inferirse a partir de las mediciones del perímetro abdominal mediante el uso de ultrasonido: 31 A partir de las 26 semanas, la vigilancia ecográfica cada 2 semanas puede detectar el crecimiento fetal acelerado con base en un perímetro abdominal mayor que el centil 75. El crecimiento fetal acelerado sugiere que el feto no ha heredado la mutación en el gen GCK ; se debe iniciar el tratamiento con insulina y el parto debe inducirse a las 38 semanas. 31 El crecimiento fetal normal indica que el feto ha heredado la mutación en el gen GCK y percibe la hiperglucemia materna leve como normal, por lo que no se indica ningún tratamiento. • Los subtipos HNF1A y HNF4A-MODY se tratan de manera óptima con sulfonilureas fuera del embarazo; no obstante, los datos sobre el abordaje de la enfermedad durante el embarazo son limitados: 32 Algunos estudios han mostrado que las sulfonilureas cruzan la barrera placentaria y aumentan el riesgo de macrosomía e hipoglucemia neonatal. 33 Las recomendaciones actuales sugieren que las mujeres con los subtipos HNF1A o HNF4A, bajo tratamiento con sulfonilurea antes del embarazo, cambien a la insulina o continúen con la sulfonilurea durante el primer trimestre y cambien a la insulina durante el segundo trimestre. 32 • El subtipo HNF4A-MODY se asocia específicamente con riesgo de macrosomía e hipoglucemia neonatal en los niños afectados, por lo que se recomienda vigilar estas complicaciones. 32 A partir de las 28 semanas, se recomienda realizar una ecografía al menos cada 2 semanas para identificar la macrosomía; en caso de detectar esta alteración, se debe considerar inducir el parto entre las semanas 35 y 38. 32 • Los pacientes con el subtipo GCK-MODY tienen bajas tasas de complicaciones microvasculares y macrovasculares, que no son significativamente diferentes de las observadas en las poblaciones de control. Un estudio demostró tasas más altas de retinopatía en los pacientes con el subtipo GCK- MODY en comparación con los controles (30% frente a 14%); no obstante, esta diferencia se debió a un aumento en la retinopatía no proliferante con afectación mínima (ningún paciente necesitó cirugía láser). 23 • En el subtipo HNF1A, las complicaciones microvasculares y macrovasculares se presentan con una frecuencia similar a la observada en la DM1 y DM2, y dependen del control glucémico. 34 • De manera similar, en el subtipo HNF4A, las complicaciones de la diabetes también se asocian con el control glucémico. 35 • El subtipo HNF1B consiste en una alteración multisistémica que también se conoce como “sín- drome de quistes renales y diabetes” debido a la alta frecuencia de complicaciones renales. Se ha observado que los pacientes afectados tienen una incidencia de quistes renales e insuficiencia renal del 66 y 86%, respectivamente. 21 Se considera que la alteración renal se debe a anomalías congéni- tas renales y no a complicaciones de la diabetes. DER I VAC I ÓN Los médicos y los pacientes pueden consultar el Monogenic Diabetes Registry (http://monogenicdiabetes. uchicago.edu) para obtener información sobre las pruebas genéticas y sobre su interpretación. AMPLE COMP L I CAC I ONES

Capítulo 32 Diabetes monogénica   311

RE F ERENC I AS 1. Fajans SS, Bell GI, Polonsky KS. Molecular mechanisms and clinical pathophysiology of maturity- onset diabetes of the young. N Engl J Med 2001;345(13):971–980. 2. Temple IK, Gardner RJ, Mackay DJ, Barber JC, Robinson DO, Shield JP. Transient neo- natal diabetes: Widening the understanding of the etiopathogenesis of diabetes. Diabetes 2000;49(8):1359–1366. 3. Gloyn AL, Pearson ER, Antcliff JF, et al. Activating mutations in the gene encoding the ATP-sensitive potassium-channel subunit Kir6.2 and permanent neonatal diabetes. N Engl J Med 2004;350(18):1838–1849. 4. Babenko AP, Polak M, Cavé H, et al. Activating mutations in the ABCC8 gene in neonatal diabetes mellitus. N Engl J Med 2006;355(5):456–466. 5. Pearson ER, Flechtner I, Njølstad PR, et al. Switching from insulin to oral sulfonylureas in patients with diabetes due to Kir6.2 mutations. N Engl J Med 2006;355(5):467–477. 6. Carmody D, Støy J, Greeley SAW, et al. Chapter 2: A clinical guide to monogenic diabetes. In: Weiss RE, Refetoff S, eds. Genetic Diagnosis of Endocrine Disorders . 2nd ed. Waltham, MA: Academic Press; 2016:21–30. 7. Naylor R, Philipson LH. Who should have genetic testing for maturity-onset diabetes of the young? Clin Endocrinol (Oxf) 2011;75(4):422–426. 8. Shields BM, Hicks S, Shepherd MH, Colclough K, Hattersley AT, Ellard S. Maturity-onset diabetes of the young (MODY): How many cases are we missing? Diabetologia 2010;53(12):2504–2508. 9. Chakera AJ, Spyer G, Vincent N, Ellard S, Hattersley AT, Dunne FP. The 0.1% of the population with glucokinase monogenic diabetes can be recognized by clinical characteristics in pregnancy: The Atlantic Diabetes in Pregnancy cohort. Diabetes Care 2014;37(5):1230–1236. 10. Iafusco D, Massa O, Pasquino B, et al. Minimal incidence of neonatal/infancy onset diabetes in Italy is 1:90000 live births. Acta Diabetol 2012;49(5):405–408. 11. Tattersall RB, Fajans SS. A difference between the inheritance of classical juvenile-onset and maturity-onset type diabetes of young people. Diabetes 1975;24(1):44–53. 12. Naylor RN, et al. Monogenic Diabetes: Maturity-Onset Diabetes of the Young (MODY) and Neonatal Diabetes. In: Draznin B, ed. Atypical Diabetes . Arlington, VA: American Diabetes Association; 2018:3–36. 13. Steele AM, Wensley KJ, Ellard S, et al. Use of HbA1c in the identification of patients with hyperglycaemia caused by a glucokinase mutation: observational case control studies. PLoS One . 2013;8(6):e65326. Available at: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0065326. Accessed November 30, 2018. 14. McDonald TJ, Colclough K, Brown R, et al. Islet autoantibodies can discriminate maturity- onset diabetes of the young (MODY) from type 1 diabetes. Diabet Med 2011;28(9):1028–1033. 15. Ludvigsson J, Carlsson A, Forsander G, et al. C-peptide in the classification of diabetes in chil- dren and adolescents. Pediatr Diabetes 2012;13(1):45–50. 16. BesserRE,ShepherdMH,McDonaldTJ,etal.UrinaryC-peptidecreatinineratioisapracticaloutpa- tienttoolforidentifyinghepatocytenuclearfactor1-alpha/hepatocytenuclearfactor4-alphamaturity- onset diabetes of the young from long-duration type 1 diabetes. Diabetes Care 2011;34(2): 286–291. 17. Menzel R, Kaisaki PJ, Rjasanowski I, Heinke P, Kerner W, Menzel S. A low renal threshold for glucose in diabetic patients with a mutation in the hepatocyte nuclear factor-1alpha (HNF- 1alpha) gene. Diabet Med 1998;15(10):816–820. 18. McDonald TJ, Shields BM, Lawry J, et al. High-sensitivity CRP discriminates HNF1A-MODY from other subtypes of diabetes. Diabetes Care 2011;34(8):1860–1862. 19. American Diabetes Association. 3. Comprehensive medical evaluation and assessment of comorbidities: standards of medical care in diabetes-2018. Diabetes Care . 2018;41(Suppl 1): S28–S37. 20. Stein SA, Maloney KL, Pollin TI. Genetic counseling for diabetes mellitus. Curr Genet Med Rep 2014;2(2):56–67. 21. Bingham C, Hattersley AT. Renal cysts and diabetes syndrome resulting from mutations in hepatocyte nuclear factor-1beta. Nephrol Dial Transplant 2004;19(11):2703–2708. 22. Stride A, Shields B, Gill-Carey O, et al. Cross-sectional and longitudinal studies suggest phar- macological treatment used in patients with glucokinase mutations does not alter glycaemia. Diabetologia 2014;57(1):54–56. AMPLE

312   PA R T E V I A LT E R A C I O N E S D E L M E TA B O L I S M O E N E R G É T I C O

23. Steele AM, Shields BM, Wensley KJ, Colclough K, Ellard S, Hattersley AT. Prevalence of vascular complications among patients with glucokinase mutations and prolonged, mild hyperglycemia. JAMA 2014;311(3):279–286. 24. Shepherd M, Shields B, Ellard S, Rubio-Cabezas O, Hattersley AT. A genetic diagnosis of HNF1A diabetes alters treatment and improves glycaemic control in the majority of insulin- treated patients. Diabet Med 2009;26(4):437–441. 25. Østoft SH, Bagger JI, Hansen T, et al. Glucose-lowering effects and low risk of hypoglycemia in patients with maturity-onset diabetes of the young when treated with a GLP-1 receptor agonist: A double-blind, randomized, crossover trial. Diabetes Care 2014;37(7):1797–1805. 26. Tuomi T, Honkanen EH, Isomaa B, Sarelin L, Groop LC. Improved prandial glucose control with lower risk of hypoglycemia with nateglinide than with glibenclamide in patients with maturity- onset diabetes of the young type 3. Diabetes Care 2006;29(2):189–194. 27. Pearson ER, Pruhova S, Tack CJ, et al. Molecular genetics and phenotypic characteristics of MODY caused by hepatocyte nuclear factor 4alpha mutations in a large European collection. Diabetologia 2005;48(5):878–885. 28. Pearson ER, Badman MK, Lockwood CR, et al. Contrasting diabetes phenotypes associated with hepatocyte nuclear factor-1alpha and -1beta mutations. Diabetes Care 2004;27(5):1102–1107. 29. Moran A, Doherty L, Wang X, Thomas W. Abnormal glucose metabolism in cystic fibrosis. J Pediatr 1998;133(1):10–17. 30. Wildin RS, Smyk-Pearson S, Filipovich AH. Clinical and molecular features of the immu- nodysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X linked (IPEX) syndrome. J Med Genet 2002;39(8):537–545. 31. Chakera AJ, Steele AM, Gloyn AL, et al. Recognition and management of individuals with hyperglycemia because of a heterozygous glucokinase mutation. Diabetes Care 2015;38(7):1383– 1392. 32. Shepherd M, Brook AJ, Chakera AJ, Hattersley AT. Management of sulfonylurea-treated monogenic diabetes in pregnancy: Implications of placental glibenclamide transfer. Diabet Med 2017;34(10):1332–1339. 33. Balsells M, García-Patterson A, Solà I, Roqué M, Gich I, Corcoy R. Glibenclamide, metformin, and insulin for the treatment of gestational diabetes: A systematic review and meta-analysis. BMJ 2015;350:h102. 34. Isomaa B, Henricsson M, Lehto M, et al. Chronic diabetic complications in patients with MODY3 diabetes. Diabetologia 1998;41(4):467–473. 35. Colclough K, Bellanne-Chantelot C, Saint-Martin C, Flanagan SE, Ellard S. Mutations in the genes encoding the transcription factors hepatocyte nuclear factor 1 alpha and 4 alpha in maturity- onset diabetes of the young and hyperinsulinemic hypoglycemia. Hum Mutat 2013;34(5): 669–685. AMPLE

Manual Washington® de especialidades clínicas. Endocrinología presenta a los estudiantes de medicina, médicos internos y residentes los principios para la atención de las afecciones que alteran la función endocrina, así como su manejo intrahospitalario y ambulatorio. El texto brinda, de manera concisa y práctica, información científica actualizada y basada en la evidencia para evaluar, diagnosticar y tratar al paciente, con el objetivo de que el lector perfeccione sus habilidades diagnósticas, conozca un mayor número de opciones terapéuticas y mejore los resultados del tratamiento. La obra está dividida en siete secciones centrales que tratan las alteraciones hipotalámicas e hipofisarias, de la tiroides, suprarrenales, gonadales, del metabolismo óseo y mineral, y del metabolismo energético. La última sección aborda las neoplasias y las alteraciones multisistémicas. Manual Washington ® de especialidades clínicas Endocrinología • Contenido revisado y actualizado que refleja los últimos hallazgos en la fisiopatología y el tratamiento de los trastornos endocrinos • Actualización de las dosificaciones farmacológicas para mantenerse al día con las últimas indicaciones y estándares internacionales • Nuevos capítulos : diabetes monogénica y atención de las personas transgénero • Presentación tradicional de las afecciones : principios generales, patología, epidemiología, exploración física, opciones de tratamiento y seguimiento • Formato en viñetas para acceder a la información útil de forma rápida y objetiva • Presentación a dos colores para una mejor visualización de tablas, gráficos e ilustraciones ISBN 978-84-17602-70-3 AMPLE • Perlas clínicas destacadas en negritas , que transmiten información valiosa brindada por clínicos de amplia experiencia 9 788417 602703 Características principales: