Lir. Inmunología_3ed

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16. Autoinmunidad

como selección negativa . De una forma parecida, el fuerte enlace del péptido-complejo principal de histocompatibilidad (MHC, major histocompatibility complex ) (pMHC-I o pMHC-II) con el TCR de los timocitos (CD4 + CD8 - o CD4 - CD8 + ) provoca la apoptosis de estos últi - mos. Estos fenómenos eliminan la mayoría de los linfocitos B y T con potencial autorreactivo antes de que pasen a la periferia (figura 9‐1). La principal restricción es que los mecanismos de la tolerancia cen - tral no son 100% efectivos, en especial para antígenos con expre - sión restringida en la periferia y, por ello, se requieren salvaguardas adicionales contra la activación autoinmune. A fin de prevenir que las células autorreactivas inflijan lesiones en el organismo, es necesario implementar otros métodos. B. Tolerancia periférica Existen unos cuantos mecanismos adicionales, en conjunto deno - minados tolerancia periférica , encargados de controlar y eliminar los linfocitos B y T autorreactivos que salen de la médula ósea y del timo. Hay tres mecanismos principales que incluyen la toleran - cia periférica: anergia (un estado de falta de respuesta descrita en el texto siguiente); supresión activa, mediante la cual los linfocitos reguladores e interacciones receptor/ligando inhiben la actividad de otras células, y deleción. 1. Anergia. La figura 16-1 muestra una visión original de la anergia que describe lo que significa un “estado de ausencia de respuesta”. En esencia, hay un estímulo, pero se le ignora. De manera más específica, la unión del linfocito T a un pMHC-I o pMHC-II en la superficie de una célula presentadora de antígeno (APC, antigen presenting cell ) provoca la primera señal de activación de los linfo - citos T, pero para que la activación ocurra los linfocitos T necesitan recibir una segunda señal de las APC (señales coestimuladoras, etc.; véase el capítulo 10). Los linfocitos vírgenes CD8 + pueden reconocer y unirse al propio pMHC-I de una célula no APC, así como de una APC. Durante la interacción con las células no APC, la unión del TCR con el pMHC-I genera la primera señal, pero no las segundas señales. La recepción de la primera señal pero no la segunda provoca que los linfocitos T vírgenes entren en un estado de inactivación conocido como anergia (figura 16-2). El estado de inactivación es tan intenso, que los linfocitos T CD8 + anérgicos nor - malmente no pueden ser activados en los encuentros posteriores que generen tanto la primera como la segunda señal. Sin embargo, en algunas circunstancias, la anergia se elimina de forma que los linfocitos T CD8 + son activados y desencadenan una enfermedad autoinmune. Además, los linfocitos T CD4 + pueden desarrollar anergia. De modo similar a los linfocitos T CD8 + , el sólo reconoci - miento de pMCH-II por TCR junto con la ausencia de la segunda señal (ya sea la interacción de CD28 o factores innatos) induce anergia. Sin embargo, hay mecanismos adicionales a través de los cuales pueden controlarse las células T CD4 + autorreactivas (véase el inciso siguiente, Supresión). Los linfocitos B también pueden entrar en anergia en la perife - ria después de dejar la médula ósea. Al igual que los linfocitos T primitivos, los linfocitos B vírgenes llegan a entrar en estado anérgico si sus inmunoglobulinas de superficie se unen a antíge - nos propios en ausencia de las señales adicionales necesarias que provienen de los linfocitos T. Estos linfocitos B anérgicos se vuelven más dependientes de la citocina prosupervivencia BAFF (factor activador de células B). No obstante, estos linfocitos B anérgicos son menos competitivos que los linfocitos B no anér - gicos por la cantidad limitante de BAFF en la periferia. Por tanto, estos linfocitos B anérgicos tienen vida más breve y recambio más rápido que sus contrapartes no anérgicas. 2. Supresión. Los linfocitos autorreactivos pueden suprimirse a través de múltiples mecanismos, que incluyen linfocitos T CD4 + CD25 + , un subconjunto regulador de células T (T reg ) e interacciones receptor/ ligando que suprimen la actividad de los linfocitos T.

Llamada del antígeno

Ring!

Ring!

Linfocito

Linfocito

Ring!

Ring!

¡Le- vántate!

Ring!

Ring!

¿Acaso vas a

respon- der?

Ring!

Ring!

Activación

Anergia

Figura 16-1 Anergia. La unión del antígeno (para los linfocitos B) o del pMHC (para los

linfocitos T) puede iniciar tanto la activación como la anergia de los linfocitos. SAMPLE