Levine. Manual de oncologia, 3ed

Douglas A. Levine Stephanie L. Gaillard Lilie L. Lin Dennis S. Chi Andrew Berchuck Don S. Dizon Catheryn M. Yashar SAMPLE

Editores Douglas A. Levine, MD Director, Gynecologic Oncology

Head, Gynecology Research Laboratory Professor, Obstetrics and Gynecology Laura and Isaac Perlmutter Cancer Center

NYU Langone Health New York, New York

Lilie L. Lin, MD Associate Professor Radiation Oncology The University of Texas MD Anderson Cancer Center Houston, Texas Stéphanie L. Gaillard, MD, PhD Assistant Professor Oncology Gynecology and Obstetrics Johns Hopkins School of Medicine Baltimore, Maryland SAMPLE

Manual de ONCOLOGÍA GINECOLÓGICA

PRINCIPIOS Y PRÁCTICA 3. a edición SAMPLE

Av. Carrilet, 3, 9.ª planta, E dificio D Ciutat de la Justícia 08902 L’Hospitalet de Llobregat Barcelona (España)

Tel.: 93 344 47 18 Fax: 93 344 47 16 Correo electrónico: consultas@wolterskluwer.com Revisión cientí fi ca: Norma Paulina Pérez Ramírez Especialista en Ginecoobstetricia Universidad Nacional Autónoma de México Instituto Nacional de Perinatología Traducción: Dr. Horacio Vidrio Morgado Dirección editorial: Carlos Mendoza

Editor de desarrollo: Cristina Segura Flores Gerente de mercadotecnia: Simon Kears Cuidado de la edición: Olga A. Sánchez Navarrete Maquetación: Carácter Tipográ fico/Er ic Aguirre • Aarón León • Ernesto Aguirre Adaptación de portada: Jesús Mendoza Impresión : C&C Offs et-China/Impreso en China

Se han adoptado las medidas oportunas para co nfir mar la exactitud de la información presentada y describir la práctica más aceptada. No obstante, los autores, los redactores y el editor no son responsables de los errores u omisiones del texto ni de las consecuencias que se deriven de la aplicación de la información que incluye, y no dan ninguna garantía, explícita o implícita, sobre la actualidad, integridad o exactitud del contenido de la publicación. Esta publicación contiene información general relacionada con tratamientos y asistencia médica que no debería utilizarse en pacientes individuales sin antes contar con el consejo de un profesional médico, ya que los tratamientos clínicos que se describen no pueden considerarse recomendaciones absolutas y universales. El editor ha hecho todo lo posible para co nfir mar y respetar la procedencia del material que se reproduce en este libro y su copyright. En caso de error u omisión, se enmendará en cuanto sea posible. Algunos fármacos y productos sanitarios que se presentan en esta publicación sólo tienen la aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) para un uso limitado al ámbito experimental. Compete al profesional sanitario averiguar la situación de cada fármaco o producto sanitario que pretenda utilizar en su práctica clínica, por lo que aconsejamos la consulta con las autoridades sanitarias competentes. Derecho a la propiedad intelectual (C. P. Art. 270) Se considera delito reproducir, plagiar, distribuir o comunicar públicamente, en todo o en parte, con ánimo de lucro y en perjuicio de terceros, una obra literaria, artística o cient ífic a, o su transformación, interpretación o ejecución artística fi jada en cualquier tipo de soporte o comunicada a través de cualquier medio, sin la autorización de los titulares de los correspondientes derechos de propiedad intelectual o de sus cesionarios. Reservados todos los derechos. Copyright de la edición en español © 2021 Wolters Kluwer ISBN de la edición en español: 978-84-18257-68-1 Depósito legal: M-29445-2020 Edición en español de la obra original en lengua inglesa Handbook for Principles and Practice of Gynecologic Oncology, Th ird Edition , de D. A. Levine, L. L. Lilie y S. L. Gaillard, publicada por Wolters Kluwer. Copyright © 2021 Wolters Kluwer. Two Commerce Square 2001 Market Street Philadelphia, PA 19103 ISBN de la edición original: 978-1-9751-4106-6 SAMPLE

Este libro está dedicado a todos aquellos que cuidan de nuestros pacientes durante su hospitalización y en los quirófanos, y a nuestras familias que nos apoyan.

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COLABORADORES

Stefany Acosta-Torres, MD Clinical Fellow Gynecology and Obstetrics Johns Hopkins School of Medicine Baltimore, Maryland Monica Avila, MD Fellow Gynecologic Oncology and Reproductive Medicine The University of Texas MD Anderson Cancer Center Houston, Texas Christine Chin, MD Assistant Professor Radiation Oncology Vagelos College of Physicians and Surgeons Columbia University Irving Medical Center Ney York, New York Stéphanie L. Gaillard, MD, PhD Assistant Professor Oncology Gynecology and Obstetrics Johns Hopkins School of Medicine Baltimore, Maryland Deanna Gerber, MD Assistant Professor Obstetrics and Gynecology Laura and Isaac Perlmutter Cancer NYU Langone Health New York City, New York Kari Hacker, MD, PhD Assistant Professor Obstetrics and Gynecology Laura and Isaac Perlmutter Cancer NYU Langone Health New York City, New York

Douglas A. Levine, MD Director, Gynecologic Oncology Head, Gynecology Research Laboratory Professor, Obstetrics and Gynecology Laura and Isaac Perlmutter Cancer Center Lilie L. Lin, MD Associate Professor Radiation Oncology The University of Texas MD Anderson Cancer Center Houston, Texas Melissa H. Lippitt, MD, MPH Clinical Fellow Gynecology and Obstetrics Johns Hopkins School of Medicine Baltimore, Maryland NYU Langone Health New York, New York

Jonathon Posey, MD Research Coordinator Oncology Johns Hopkins School of Medicine Baltimore, Maryland Christina H. Son, MD Assistant Professor Radiation & Cellular Oncology University of Chicago Chicago, Illinois Elaine M. Walsh, MB, BCh, PhD Clinical Fellow Oncology Johns Hopkins School of Medicine Baltimore, Maryland Erica Weston, MD, MHS Clinical Fellow Gynecology and Obstetrics Johns Hopkins School of Medicine Baltimore, Maryland SAMPLE

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PREFACIO

La medicina es un campo en continua evolución y la ginecología oncoló- gica no es la excepción. De hecho, este campo está en constante cambio conforme se publican nuevos datos que expanden nuestro entendimiento y los abordajes terapéuticos de estos cánceres. Por esta razón, hemos creado el Manual OGPP como un complemento a su libro de texto principal, Oncología ginecológica. Principios y práctica, 7. a edición. Hemos diseñado este manual con la visión puesta en los estudiantes, residentes, enfermeras y cualquier persona que inicie sus estudios en la ginecología oncológica, que necesitan adquirir rápidamente una familiaridad básica con el campo, un resumen de los nuevos desarrollos que se han realizado desde la publica- ción del libro de texto y para aquel que desea toda esa información crítica en un solo lugar. El Manual de oncología ginecológica. Principios y práctica se ha sinte- tizado a partir de los capítulos clave en el libro de texto principal, con un énfasis en la información de introducción y síntesis. Está organizado por capítulos, cubriendo cada uno de los principales sitios de cáncer. Además, cubre lo básico en la práctica de la oncología para que el lector se oriente no solo en el campo de la oncología ginecológica sino en la práctica de la medicina para el cáncer. Para ayudar a nuestros lectores, hemos resal- tado los puntos clave de cada capítulo para asegurar que la información más importante sobresale y hemos incorporado algoritmos de tratamiento, donde se ha considerado apropiado. Por último, se enlistan algunos artícu- los sugeridos para su lectura al final de cada capítulo y se pueden encontrar referencias más extensas en el libro de texto principal. Cuando los lectores lo deseen pueden moverse con facilidad de los capítulos de este manual a los capítulos más extensos en el libro de texto para mayor detalle. En varios de estos capítulos en esta nueva edición colaboraron residentes de oncología y colegas, y les extendemos nuestros agradecimientos por su contribución. Nuestros aprendices compartieron una perspectiva invalua- ble sobre la información que los residentes desean encontrar en un manual clínico. Esperamos que este manual cumpla con sus objetivos como una intro- ducción conveniente a un campo que es excitante y de rápido cambio, y del que esperamos encuentren tanta satisfacción como nosotros. SAMPLE

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AGRADECIMIENTOS

Primero y antes que nada, agradecemos a los autores de Oncología gine- cológica. Principios y práctica, 7. a edición, cuyos excelentes capítulos for- maron en gran medida la base de los capítulos de este manual. También agradecemos a los residentes de oncología que ayudaron a crear el nuevo contenido y que se aseguraron de abordar aquellas áreas de mayor impor- tancia e interés. Queremos agradecer también a Sean McGuire, editor de desarrollo, y Nicole Dernoski, editor de adquisiciones, de Wolters Kluwer, por su supervisión y guía experta a través del desarrollo de esta edición. Apreciamos mucho a todos nuestros maravillosos aprendices que aportan la motivación para la enseñanza y aprendizaje de cada día. Damos las gra- cias a todos nuestros pacientes quienes son nuestra inspiración así como también a nuestros maestros.

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CONTENIDO

Colaboradores vi Prefacio vii Agradecimientos viii 1 Principios de la terapia sistémica en el cáncer ginecológico 1 2 Aspectos biológicos y físicos de la radiooncología 34 3 Genética clínica del cáncer ginecológico 65 4 Lesiones preinvasoras del aparato genital 77 5 La vulva 96 6 La vagina 122 7 El cérvix uterino 148 8 El cuerpo uterino: tumores epiteliales 188

9 El cuerpo uterino: tumores mesenquimatosos 219 10 Cáncer de ovario (incluyendo la tuba uterina) 238 11 Cáncer de ovario no epitelial 274 12 Embarazo molar y neoplasias trofoblásticas gestacionales 293 Índice alfabético de materias 307 SAMPLE

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Genética clínica del cáncer ginecológico

Genética en la práctica clínica de la ginecología oncológica La identificación del BRCA1 en 1994 y BRCA2 en 1995 introdujo un nuevo compo- nente a la práctica de la ginecología oncológica. Las pruebas genéticas para la predis- posición al cáncer de ovario estuvieron disponibles en 1996 y hoy en día están bien establecidas. En la actualidad se cuentan por lo menos seis genes para la susceptibili- dad al cáncer de ovario para su uso clínico ( BRCA1 , BRCA2 , MLH1 , MSH2 , PMS2 y MSH6 ). BRCA1 y BRCA2 son responsables del síndrome de cáncer de mama-ovario hereditario (15% de todos los cánceres de ovario), y MLH1 , MSH2 , PMS2 y MSH6 son responsables del síndrome de Lynch (2% de los cánceres de ovario, antes cono- cido como cáncer colorrectal hereditario no polipósico [CCRHNP]) (tablas 3-1 y 3-2). Otros genes, como RAD51C , RAD51D y BRIP1 , tienen riesgos más modestos para cáncer de ovario y se recomiendan estrategias de reducción del riesgo. Las estrategias actuales para la prevención incluyen la cirugía reductora del riesgo y la quimiopre- vención con anticonceptivos orales. El tamizaje para el cáncer de ovario está muy diseminado, sin embargo se ha mostrado que no es efectivo para la población general y ha recibido un grado D (recomendación en contra) por el U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF).

Cáncer de ovario

Puntos clave ● ● Veinte a veinticinco por ciento de todos los cánceres de ovario están asociados con una mutación de línea germinal o somática en BRCA1 , BRCA2 o alguna otra relacionada. ● ● La salpingooforectomía bilateral reductora de riesgo para las portado- ras de la mutación es un método efectivo para la reducción del riesgo de cáncer de ovario. ● ● El tamizaje para el cáncer de ovario no es efectivo en la población general con un riesgo promedio. SAMPLE Epidemiología genética Aproximadamente 20 a 25% de todas las mujeres con cáncer de ovario invasor son portadoras de una mutación de línea germinal o somática en BRCA1 , BRCA2 o relacionada, y en la actualidad se recomienda ofrecer una prueba genética a todas las mujeres diagnosticadas con cáncer de ovario epitelial invasor (con excepción de los

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66 Manual de oncología ginecológica. Principios y práctica

TABLA 3-1 Riesgos de por vida de los cánceres asociados con genes específicos

BRCA1

BRCA2

MMR a

Mama Ovario

50–85% 30–40%

50–85% 15–25%

NA

5–10%

cánceres mucinosos). En caso de una prueba genética positiva, se debe extender las pruebas a todos los familiares no afectados. De cualquier manera, si no hay algún familiar vivo afectado, entonces se pueden iniciar las pruebas en una mujer no afec- tada en caso de un contexto clínico apropiado (fuertes antecedentes familiares de cáncer). La frecuencia de las mutaciones de BRCA entre las pacientes con cáncer de ovario no es la misma para todos los grupos étnicos. En algunas poblaciones hay muta- ciones recurrentes (fundadoras). En estas poblaciones, la frecuencia global de las mutaciones de BRCA tiende a ser alta, y una mutación o un número pequeño de mu- taciones específicas representarán una gran proporción de las mutaciones. Por ejem- plo, de 30 a 40% de las mujeres judías con cáncer de ovario son portadoras de una de las tres mutaciones fundadoras (dos en BRCA1 y una en BRCA2 ). La frecuencia de las mutaciones en BRCA se ha estimado en uno de cada 12 casos de cáncer de ovario en francocanadienses y en uno de cada seis en Pakistán. En estas poblaciones puede ser posible ofrecer las pruebas para un número limitado de mutaciones. El riesgo excesivo del cáncer de ovario en familias judías con múltiples casos de cáncer de mama u ovario parece deberse casi en su totalidad a las tres mutaciones fundado- ras en población judía. Entre las mujeres con una mutación en BRCA , la incidencia de cáncer de ovario es mucho mayor de la esperada. Si no se identifica una mutación fundadora por tamizaje en una familia judía, se encontrará una mutación diferente (no fundadora) en alrededor de 2 a 4%. En las poblaciones étnicamente mixtas de Norteamérica, de 20 a 25% de todas las pacientes con cáncer de ovario invasor son portadoras de una mutación de línea germinal o somática en BRCA1 , BRCA2 o genes relacionados. De cualquier manera, 40–60% a Genes de reparación de errores por emparejamiento MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2. NA, no aumentado. SAMPLE Endometrio NA NA TABLA 3-2 Genes asociados con cánceres comunes Mama Ovario Colon Endometrio BRCA1 BRCA2 BRCA1 BRCA2 EPCAM EPCAM APC PMS2 RAD51C

MSH2 MLH1

MSH2 MLH1 MSH6

MSH2 MLH1 MSH6

CHEK2

TP53

RAD51C/D

PALB2

BRIP1

PMS2

PTEN

Capítulo 3 Genética cl ínica del cáncer ginecológico 67 el rango de mutaciones es amplio y las pruebas genéticas deben ser extensas (tamizaje genómico completo con pruebas de rearreglos). Entre las portadoras de BRCA1 , el riesgo de cáncer de ovario es significativo en las mujeres después de los 40 años (1% por año) y se deben iniciar medidas de prevención de forma temprana. Las mujeres que son portadoras de una mutación patogénica en el gen BRCA1 tienen un riesgo de por vida de alrededor de 40% para desarrollar cáncer de ovario invasor. Entre las porta- doras de BRCA2 , el riesgo es menor y es menos probable que se presente antes de los 50 años. Un metaanálisis estimó el riesgo de cáncer de ovario para portadoras de BRCA2 en 16%. Además, entre las portadoras de BRCA2 , el riesgo de cáncer de ovario puede variar con la posición de la mutación. Otros genes que han sido implicados en el riesgo de cáncer de mama podrían incrementar el riesgo de cáncer de ovario; estos incluyen BRIP1 , RAD51C , RAD51D y posiblemente PALB2 . Los genes que antes se pensaba que aumentaban el riesgo de cáncer de ovario y que hace poco se ha encontrado que tienen insuficiente evidencia incluyen NBN , CHEK2 y BARD1 . Es probable que el ATM tenga un riesgo incrementado de magnitud incierta. Los hallazgos de la investi- gación basada en población han llevado a muchos expertos a sugerir las pruebas con paneles multigénicos en mujeres que no tienen mutaciones en BRCA1 o BRCA2 o como el primer abordaje con pruebas genéticas en probandos afectados. Las varian- tes de significado incierto (VSI) deben considerarse como negativas y ninguna acción clínica debe basarse en estos hallazgos. Se debe promover que las mujeres con VSI se pongan en contacto con facultativos apropiados para obtener una clasificación del riesgo actualizada cada pocos años. Cuando las VSI son reclasificadas, la mayoría se han convertido en variantes benignas. Patología y presentación quirúrgica del cáncer de ovario hereditario Los cánceres que se presentan en mujeres con una mutación en BRCA parecen ser similares a sus contrapartes esporádicas, con la excepción de que los tumores muci- nosos y los tumores de bajo potencial maligno (o tumores “limítrofes”) rara vez se observan en mujeres con una mutación en BRCA . La mayoría de los cánceres de ovario ligados a BRCA son poco diferenciados. En la mayoría de los estudios a la fecha, la proporción de carcinomas endometrioides y de células claras asociados con mutaciones de BRCA podrían estar sobrerrepresentados debido a diagnósticos histó- ricos imprecisos o asociación estocástica. La mayoría de los tumores de ovario here- ditarios se presentan en una etapa quirúrgica avanzada, pero se están descubriendo tumores en etapa I o II, en el contexto de programas de tamizaje en poblaciones de alto riesgo o como un hallazgo incidental asociado con una salpingooforectomía reductora de riesgo (SORR) en una mujer asintomática. Varios estudios han repor- tado la presencia de cánceres de ovario tempranos en especímenes patológicos obte- nidos al realizar una cirugía reductora de riesgo. La frecuencia de malignidad oculta tiene un rango entre 2 a 10%. Algunos de estos tumores tempranos son identificados en la trompa de Falopio distal, lo que apoya la teoría de que este podría ser el sitio de origen de la mayoría de los cánceres de ovario/tuba uterina. Cuando se realiza una SORR es necesaria la remoción casi completa de la tuba uterina (por lo menos los dos tercios distales) y cortes seriados (protocolo SEE-FIM). Resultados clínicos y efectos de los tratamientos Algunos estudios han reportado que la supervivencia de las pacientes con cáncer de ovario asociado a BRCA es mejor en comparación con las mujeres con cáncer de ova- rio esporádico. Un estudio con casos consecutivos de cánceres de ovario que comparó el cáncer asociado con BRCA con los cánceres de ovario esporádicos en la misma ins- titución encontró que el estado de BRCA mutado fue un predictor favorable e inde- SAMPLE

68 Manual de oncología ginecológica. Principios y práctica pendiente de supervivencia para las mujeres con enfermedad avanzada. Está claro que la mejor tasa de supervivencia muy probablemente es resultado de una mejor respuesta de los tumores asociados a BRCA a las terapias actuales que dañan el ADN y menos probable que se relacione con mejores resultados quirúrgicos por diferentes patrones de invasión tumoral. Un metaanálisis grande encontró que la supervivencia global se encuentra incrementada en las mujeres con mutaciones en BRCA2 y con el tiempo la mejor curva observada en las pacientes con mutaciones en BRCA1 regresa a la del cáncer de ovario esporádico. Con la llegada y uso diseminado de la inhibición de la polimerasa de poli-ADP ribosa (PARP, por sus siglas en inglés) para las mujeres con cáncer de ovario asociado a BRCA , estos hallazgos epidemiológicos podrían estar desactualizados. Todas las mujeres con cáncer de ovario deben realizarse prue- bas para mutaciones genéticas de línea germinal y somáticas para BRCA, ya que los abordajes de tratamiento actuales incluyen la inhibición de PARP en la terapia de mantenimiento después de completar la quimioterapia inicial basándose en ensayos clínicos recién terminados. Las pruebas moleculares clínicas para la deficiencia en la recombinación homóloga (DRH) pueden estratificar aún más a las pacientes e identificar a las mujeres que tendrán el mayor beneficio de la inhibición de PARP en el escenario de mantenimiento. Salpingooforectomía bilateral reductora de riesgo En 1995, un panel de consenso de los NIH recomendó la SORR para las mujeres con riesgo alto a los 35 años o después de haber satisfecho su paridad. Parece lógico que este procedimiento eliminaría la incidencia de cáncer de ovario, pero hay dos razones para la posible falla de la SORR. Primero, es posible que los ovarios y tubas uterinas resecadas contengan focos de carcinoma oculto y que el cáncer se halla diseminado localmente al peritoneo en el momento de la resección. Segundo, es posible que el cáncer se origine en el peritoneo a partir de las células desprendidas de la tuba uterina después de la salpingooforectomía. El peritoneo se deriva del epitelio celómico, de origen embriológico similar al del epitelio de superficie del ovario. Considerando el entendimiento más reciente que indica que el cáncer de ovario seroso de alto grado es muy probable que se origine en la tuba uterina distal, cada vez es más difícil justificar un origen de novo en el peritoneo para el carcinoma seroso de alto grado.

Alrededor de una de cada 345 a una de cada 800 mujeres tienen una mutación en BRCA1 o BRCA2 asociada con cáncer hereditario de mama y ovario. El síndrome de cáncer de mama y ovario hereditario se observa en todos los grupos raciales y étnicos. De cualquier manera, varios grupos raciales y étnicos han experimentado un marcado incremento en la frecuencia de mutaciones específicas en su población, conocidas como mutaciones fundadoras. La mutación fundadora mejor conocida se encuentra colectivamente en uno de cada 40 individuos de ascendencia judía del este de Europa (askenazí). También se ha observado una incidencia incrementada de mutaciones en individuos de descendencia islandesa, sueca, holandesa, polaca, francesa, canadiense y húngara. La vasta mayoría de las mutaciones deletéreas en BRCA1 y BRCA2 son mutaciones sin sentido que llevan a un codón de terminación prematura y a una proteína trunca. El otro desarrollo que está produciendo cambios profundos en las pruebas genéticas para el cáncer de mama y ovario hereditario es el advenimiento de la tecnología de secuenciación paralela masiva, con frecuencia llamada secuenciación de siguiente generación. Esta tecnología de secuenciación per- mite estudiar múltiples presuntos genes supresores tumorales al mismo tiempo que se secuencian BRCA1 y BRCA2 . Un problema con las pruebas multiplex de susceptibi- lidad a cáncer es que muchos paneles incluyeron genes basándose en la inferencia de SAMPLE

Capítulo 3 Genética cl ínica del cáncer ginecológico 69 las vías moleculares y no en datos clínicos reales. Ya que los riesgos para cáncer de estos genes son inciertos, las pruebas para ellos podrían aumentar el potencial de falsos positivos y acciones clínicas inapropiadas sin un beneficio para la paciente. Kauff et al . dieron seguimiento a 170 portadoras de BRCA durante un promedio de 2 años. Ellos observaron un cáncer peritoneal entre 98 mujeres que escogieron la SORR frente a cinco cánceres de ovario/peritoneales entre 72 mujeres con ova- rios intactos. En un estudio de cohorte histórico de 551 portadoras de BRCA1 y BRCA2 , Rebbeck et al . reportaron que la incidencia de cáncer de ovario o perito- neal se redujo 96% (intervalo de confianza 95% [IC]: 84 a 99%) en las mujeres que se sometieron a ooforectomía reductora de riesgo en comparación con aquellas con ovarios intactos. Finch et al . dieron seguimiento a 1045 mujeres con una mutación que fueron lle- vadas a SORR bilateral y compararon el riesgo de cáncer con el de 783 mujeres que no se sometieron al procedimiento. La reducción global del riesgo de cáncer asociado con la salpingooforectomía bilateral fue de 80% (cociente de riesgo = 0.20; IC 95%, 0.07 a 0.58; p = 0.003). La incidencia acumulada estimada de cáncer peritoneal fue de 4.3% a 20 años después de la salpingooforectomía. Un beneficio adicional de la ooforectomía reductora de riesgo es una reducción marcada en el riesgo de cáncer de mama, aunque reportes más recientes sugieren que esto podría estar limitado para mujeres con mutaciones en BRCA2 . La ooforectomía realizada a una edad relativamente temprana ( < 40) se asocia con un mayor grado de protección que si la cirugía se realiza cerca de la edad de menopausia y el efecto protector es evidente durante 15 años posooforectomía. Varias organizaciones han propuesto guías para ofrecer una evaluación del riesgo genético para el síndrome de cáncer hereditario de mama y ovario. Para el ginecólogo oncólogo, las guías más relevantes son aquellas publicadas por la ACOG (tabla 3-3), la Society of Gynecologic Oncology (SGO) y la NCCN. Brevemente, todas estas guías establecen que la evaluación del riesgo de cáncer hereditario es un proceso que (i) debe incluir la evaluación del riesgo, educación y consejería; (ii) debe ser realizada por un médico, consultor genético o algún otro facultativo con experiencia en genética en cáncer, y (iii) podría incluir realizar pruebas genéticas después de una consejería apropiada y obtención del consentimiento. Ya que la evidencia sugiere que en el epitelio de la tuba uterina distal está la célula de origen del cáncer seroso pélvico, algunas sociedades profesionales han sugerido un papel para la salpingectomía reductora de riesgo con una ooforectomía retrasada como una estrategia puente para las mujeres con mutación en BRCA1 o BRCA2 que no se encuentren listas para proceder con la ooforectomía. De cualquier manera se debe tener precaución con este abordaje, ya que no existen datos claros que demues- tren que la salpingectomía con ooforectomía retrasada reduzca el riesgo de cáncer seroso pélvico. Una vez que una mujer con mutación en BRCA entra en el periodo de riesgo para cáncer ginecológico, la SORR sigue siendo la estrategia estándar de reducción de riesgo recomendada. Estudios clínicos en curso y aprobados (en fase de planeación) se encuentran probando la hipótesis de que la salpingectomía bilateral con ooforectomía retrasada no es inferior a la SORR y mejorará los síntomas de deprivación estrogénica. Varios estudios han mostrado que la mastectomía reductora de riesgo (MRR) en las mujeres con mutación en BRCA1 o BRCA2 está asociada con una reducción de por lo menos 90% en el riesgo de un nuevo cáncer de mama. Debe subrayarse que el impacto en la expectativa de vida podría ser marcadamente menor, ya que la mayoría de estos cánceres en las mujeres que se llevan tanto a mastografía como a IRM de mama serán diagnosticados en una etapa curable. SAMPLE

70 Manual de oncología ginecológica. Principios y práctica

TABLA 3-3 Criterios de la ACOG para ofrecer evaluación genética para síndrome de cáncer de mama y ovario hereditario Pacientes con uno o más de los siguientes puntos tienen una mayor probabilidad de tener una predisposición hereditaria al cáncer de mama y ovario, y deben recibir consejo genético y se les debe ofrecer una prueba: ● ● Mujeres con cáncer de mama a los 45 años o más jóvenes ● ● Mujeres con cáncer de ovario, cáncer primario de peritoneo o cáncer de tuba uterina a cualquier edad ● ● Mujeres con dos cánceres primarios de mama (el primero diagnosticado antes de los 50 años) ● ● Mujeres con cáncer de mama a cualquier edad y una familiar cercana a con cáncer de mama a los 50 años o más joven o cáncer de ovario a cualquier edad ● ● Mujeres con cáncer de mama a cualquier edad y dos o más familiares cercanos con cáncer de mama a cualquier edad, cáncer de páncreas o cáncer de próstata agresivo ● ● Mujeres con ancestros judíos askenazíes con cáncer de mama a cualquier edad ● ● Mujeres con cáncer de páncreas y dos o más familiares cercanos con cáncer de mama, ovario, páncreas o cáncer de próstata agresivo ● ● Mujeres no afectadas con una familiar cercana que cumple cualquiera de los criterios ya mencionados ● ● Mujeres no afectadas con una familiar cercana a con una mutación conocida en BRCA1 o BRCA2 o cáncer de mama en hombres

Terapia de remplazo hormonal La ooforectomía premenopáusica está asociada con la inducción de una menopausia aguda. Existe preocupación sobre que el uso de la terapia de remplazo hormonal en estas mujeres esté asociado con un incremento en el riesgo de cáncer de mama o que podría contrarrestar el efecto protector de la ooforectomía en sí misma. Rebbeck et al . estimaron el efecto de la ooforectomía en el riesgo de cáncer de mama en un estudio de 462 portadoras de BRCA1 y BRCA2 . Ellos encontraron que la razón de momios para el cáncer de mama asociado con la ooforectomía en todo el grupo de estudio fue de 0.40 (IC 95%: 0.18 a 0.92) y fue de 0.37 (IC 95%: 0.14 a 0.96) en el subgrupo de mujeres con ooforectomía que usaron terapia de remplazo hormo- nal. La terapia de remplazo hormonal es probablemente segura en las portadoras de mutación y no parece reducir la protección contra cáncer de mama ofrecida por la ooforectomía premenopáusica. Anticonceptivos orales y ligadura tubárica Se ha reportado un efecto protector de los anticonceptivos orales contra el cáncer de ovario en portadoras de BRCA . En un estudio de casos y controles pareados que incluyó a 799 casos de cáncer de ovario y 2424 controles, el uso de anticonceptivos orales de 3 a 5 años se asoció con una reducción de 64% en el riesgo de cáncer de ovario ( p = 0.0001). En un segundo estudio, más pequeño, el uso de anticonceptivos orales durante 6 o más años se asoció con una reducción del riesgo en 38% (RM = 0.62; IC 95%: 0.35 a 1.09). Se ha encontrado que la ligadura tubárica es protectora contra el cáncer de ovario en la población general. Existe cierta evidencia de que a Una familiar cercana se define como una familiar de primer grado (madre, hermana, hija), familiar de segundo grado (abuela, nieta, tía, sobrina) o tercer grado (prima hermana, bisabuela o bisnieta). Fuente: Adaptado de ACOG Practice Bulletin No. 103: Hereditary breast and ovarian cancer syndrome. Obstet Gynecol . 2009;I 13:957-966. SAMPLE

Capítulo 3 Genética cl ínica del cáncer ginecológico 71 también es efectiva entre las portadoras de BRCA1 . Los anticonceptivos orales deben considerarse en portadoras de mutación que no se han llevado a SORR. En la aten- ción de las mujeres con mutaciones en BRCA1 o BRCA2 , es importante de cualquier manera considerar el riesgo tanto del cáncer de mama como el de ovario. Un meta- análisis encontró que ni las portadoras de mutaciones en BRCA1 (riesgo relativo resu- mido = 1.09; IC 95%, 0.77 a 1.54) ni en BRCA2 (riesgo relativo resumido = 1.15; IC 95%, 0.61 a 2.18) mostraron un mayor riesgo estadísticamente significativo de cáncer de mama con el uso de anticonceptivos orales. Tomando en cuenta los datos disponibles, es posible que tenga sentido aconsejar a las pacientes acerca de que los anticonceptivos orales por lo general son seguros para las portadoras de BRCA1 y BRCA2 y tienen un beneficio significativo en el riesgo de cáncer de ovario. Tamizaje para el cáncer de ovario hereditario El tamizaje para el cáncer de ovario y tuba uterina en la población general usando niveles seriados de CA-125 y ultrasonido transvaginal, o abordajes similares, no está recomendado. En fecha recinte dos grandes ensayos clínicos aleatorizados sobre el tamizaje del cáncer de ovario en mujeres sin riesgo hereditario conocido han sido incapaces de demostrar una reducción en la mortalidad por cáncer de ovario a través de una detección temprana. Dos ensayos clínicos prospectivos dirigidos en específico a mujeres con riesgo familiar/hereditario también han sido completados, el UK Familial Ovarian Cancer Screening Study (UKFOCSS) y el GOG-199. Hasta que los resultados finales del UKFOCSS y GOG-199 estén disponibles, dada la falta de evidencia respecto a algún beneficio, no se recomiendan el ultrasonido transvaginal ni las determinaciones de CA-125 como una alternativa a la SORR en una mujer con una mutación en BRCA1 o BRCA2 una vez que esta entra en el periodo de riesgo para cáncer de ovario. Hasta que se identifique un método efectivo de detección temprana para el cáncer de ovario hereditario se deben recomendar los métodos de reducción del riesgo (tabla 3-4).

TABLA 3-4 Recomendaciones para la reducción de riesgo para portadoras de mutaciones de BRCA1 y BRCA2 Mama ● ● IRM de mama anual de los 25-29 años de edad ● ● Mastografía anual y IRM de mama anual de los 30-75 años de edad ● ● Tamizaje de mama considerado de manera individual para las mujeres mayores de 75 años de edad ● ● La SORR para reducir el riesgo de cáncer de mama es incierta y puede ser específica para ciertas mutaciones, con un mayor beneficio para las portadoras de BRCA2 ● ● Considerar la quimioprevención con tamoxifeno, raloxifeno o un inhibidor de aromatasa (en par ticular en el caso de una mutación en BRCA2 ) ● ● Considerar la MRR Ovario/tuba uterina ● ● SORR para reducir el riesgo de cáncer de ovario y tuba uterina una vez que la mujer llega al periodo de riesgo para cánceres ginecológicos (35-40 años de edad para BRCA1 , 40-45 años para BRCA2 ) y después de completar su paridad ● ● Considerar la quimioprevención con anticonceptivos orales Fuente: Adaptado de National Comprehensive Cancer Network: NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology . Genetic/Familial High Risk Assessment: Breast and Ovarian . 2016. Version 2.2016. SAMPLE

72 Manual de oncología ginecológica. Principios y práctica Cáncer de endometrio

Puntos clave ● ● El síndrome de Lynch (antes conocido como el síndrome de cáncer colorrectal hereditario no polipósico [CCRHNP]) incrementa el riesgo en las mujeres para desarrollar tanto cáncer de endometrio como de colon. ● ● La histerectomía profiláctica es un método efectivo para la reducción del riesgo de cáncer de endometrio para las portadoras de mutación. ● ● El tamizaje para cáncer de endometrio no ha sido probado en las pacientes con síndrome de Lynch. ● ● La salpingooforectomía bilateral reductora de riesgo debe realizarse cuando se haga la histerectomía profiláctica en la mayoría de las pacientes con síndrome de Lynch. Epidemiología genética El factor más importante en la etiología del cáncer de endometrio es la exposición prolongada a estrógenos, pero los factores hereditarios son importantes para una pequeña proporción de casos (alrededor de 5%). Los genes de susceptibilidad para cáncer de endometrio incluyen los cuatro genes de reparación de errores de empare- jamiento ( MSH2 , MLH1 , PMS2 y MSH6 ), EPCAM, PTEN y posiblemente BRCA1 . Estos genes son responsables del síndrome de Lynch, síndrome de Cowden y síndrome de cáncer de mama-ovario hereditario, respectivamente. El Consorcio de Vinculación para el Cáncer de Mama reportó que algunos cánceres de endometrio se debieron a mutaciones en BRCA1 , pero ninguno se debió a mutaciones en BRCA2 . De cualquier manera, dos estudios más pequeños (uno con pacientes con tumores serosos de endo- metrio y uno con pacientes con carcinomas de endometrio en general) concluyeron que el riesgo de carcinoma de endometrio en mujeres con una mutación germinal en BRCA1 no está incrementado. Estos hallazgos sugieren que es probable que algunos casos de cáncer de endometrio se deban a una mutación de BRCA1 heredada, pero la penetrancia de las mutaciones en BRCA1 para carcinoma de endometrio es baja y la fracción hereditaria es pequeña. Los datos sugieren que el riesgo excesivo de cán- cer de endometrio entre las portadoras de BRCA a menudo puede ser atribuido al uso previo de tamoxifeno y no al efecto del gen. Las mutaciones somáticas en PTEN son comunes en los cánceres de endometrio y rara vez se encuentran presentes mutaciones constitutivas heredadas en PTEN en mujeres con cáncer de endometrio. En este último caso se observa el cáncer de endo- metrio en el contexto del síndrome de Cowden –una enfermedad dominante rara de la piel que se asocia con un incremento en el riesgo de cáncer de mama, glándula tiroides y endometrio–. Las mujeres en familias con síndrome de Lynch presentan un riesgo elevado tanto para cáncer de endometrio como de ovario. Este síndrome se caracteriza por una tendencia heredada autosómica dominante para desarrollar cáncer de colon y otros cánceres. Los cánceres de colon tienden a presentarse en jóvenes y del lado derecho, y a menudo son multicéntricos. Los individuos en familias con síndrome de Lynch se encuentran en riesgo de desarrollar varios tipos de cáncer y el cáncer de endometrio también es un sitio común de cáncer en estas mujeres. Los genes responsables de la reparación del ADN mal emparejado (reparación de errores de emparejamiento) SAMPLE

Capítulo 3 Genética cl ínica del cáncer ginecológico 73 son defectuosos en las familias con este síndrome. MSH2 , MLH1 , PMS2 , MSH6 y EPCAM son los cinco genes más importantes que son responsables de esto. El riesgo de cáncer de colon es alto en las familias con una mutación en cualquiera de estos genes y el riesgo de por vida para cáncer de endometrio en las mujeres de estas fami- lias se reporta entre 40 a 60%. El riesgo de cáncer de endometrio también depende de qué gen es el portador de la mutación. Las mutaciones en MSH2 y MSH6 han sido implicadas en la mayoría de las familias con síndrome de Lynch y cáncer de endometrio, pero también se han reportado familias con mutaciones en MLH1 . Las mutaciones en línea germinal en MSH6 son poco frecuentes en el síndrome de Lynch, pero están sobrerrepresentadas en las familias con múltiples casos de cáncer de endo- metrio. Goodfellow et al. reportaron que una mutación de línea germinal inactivante en MSH6 se encontró presente en siete de 441 mujeres con cáncer de endometrio no seleccionadas (1.6%). Los cánceres fueron diagnosticados en mujeres con mutacio- nes, en promedio, 10 años antes que en las mujeres sin mutaciones. La mayoría de los cánceres de endometrio en el síndrome de Lynch tiene histología endometrioide, aunque 15% o más serán carcinomas serosos, carcinomas de células claras y carcinosarcomas. En un estudio, todos los tumores no endometrioides se presentaron en pacientes con mutaciones en MSH2 . Los cánceres de endometrio en el síndrome de Lynch se presentan por lo común en etapa I y con frecuencia tienen involucro del segmento uterino inferior y linfocitos infiltrantes de tumor. Las mujeres con síndrome de Lynch también tienen un riesgo de por vida de entre 5 y 10% para desarrollar cáncer de ovario. Los cánceres de ovario que se ven en el síndrome de Lynch son más propensos a presentarse en etapa I y menos propensos a ser de histo- logía serosa. Datos recientes sugieren que el riesgo de cáncer de ovario asociado con mutaciones de línea germinal en MSH6 y PMS2 es suficientemente bajo, por lo que se debería reconsiderar la extirpación de los ovarios en mujeres jóvenes. Atención clínica y tratamiento La mayoría de los tumores en individuos de familias con síndrome de Lynch muestra inestabilidad microsatelital (IMS). La IMS es una característica de los tumores que son genéticamente inestables, asociados con una replicación del ADN propensa a errores durante la división celular. Cerca de un cuarto de las mujeres con cáncer de endometrio no hereditario (cáncer esporádico) tiene tumores que muestran IMS. Si la mutación está presente en la línea germinal, esta podría transmitirse de padres a hijos. En este caso, se requiere consejería genética. No es necesaria la consejería gené- tica cuando la mutación está limitada solo al tejido tumoral, ya que esta situación no implica riesgo para los familiares. Las mujeres con una mutación heredada en uno de los genes de reparación de errores de emparejamiento también se encuentran en riesgo de otros cánceres, incluyendo de ovario, gástrico, urológico e intestino del- gado, pero el riesgo para estos es mucho menor que el riesgo para el cáncer de colon o endometrio. En un estudio que examinó a 101 mujeres con síndrome de Lynch que habían desarrollado tanto cáncer GI como cáncer ginecológico, la mitad de las mujeres se presentaron primero con su cáncer ginecológico. Aunque los antecedentes familiares continúan siendo un componente importante en la identificación de individuos que podrían estar en riesgo de síndrome de Lynch, los estudios en tumores para evidenciar los defectos en la reparación por errores en emparejamiento puede ser útil para el triage de aquellas pacientes que podrían tener riesgo de ser portadoras de una mutación de línea germinal para la reparación del ADN con errores de emparejamiento. Estas pruebas en los tumores incluyen inmu- nohistoquímica (IHQ) para una de las cuatro proteínas de reparación de errores de emparejamiento ( MLH1 , MSH2 , MSH6 y PMS2 ) y análisis de la IMS. En 2014, la ACOG publicó un boletín de práctica recomendando un algoritmo basado en IHQ, SAMPLE

74 Manual de oncología ginecológica. Principios y práctica

Tejido endometrial tumoral

Evaluación inmunohistoquímica de la expresión de proteínas para MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2

Proteína de MLH1 ausente (con o sin pérdida de expresión de PMS2 )

Todas las proteínas de reparación de los errores por emparejamiento presentes

Proteínas de MSH2, MSH6 o PMS2 ausentes

Prueba de ADN de línea germinal basada en la ausencia de proteínas

Evaluación de la metilación del promotor de MLH1

Metilación ausente

No es síndrome de Lynch

Mutación de línea germinal identificada

No se identifica mutación

Metilación presente

No es síndrome de Lynch

Manejo individua- lizado basado en los antecedentes perso- nales y familiares

Síndrome de Lynch

para evaluar la posibilidad de síndrome de Lynch en tumores de endometrio reciente- mente diagnosticados (fig. 3-1). Para las pruebas de IHQ, la ausencia de una proteína de reparación de errores de emparejamiento específica puede dirigir los esfuerzos de secuenciación hacia un gen en particular, lo que puede reducir los costos. Otros abor- dajes de tamizaje que han sido empleados antes incluían los estudios de IHQ de rutina para los tumores en mujeres menores de 50 años o para aquellas que tenían tumores con características morfológicas de deficiencia en la reparación de los erro- res de emparejamiento en el ADN, como linfocitos infiltrantes de tumor, involu- cro del segmento uterino inferior o histología desdiferenciada. Conforme nuestro entendimiento de las manifestaciones genómicas y patogénicas de los tumores del síndrome de Lynch se expande y los abordajes de la medicina molecular avanzan, continuará la evolución del sistema de tamizaje. Se encuentran publicadas las guías para el tamizaje y prevención de los cánceres asociados al síndrome de Lynch y deben ser revisadas con las pacientes cuando se hace el diagnóstico de síndrome de Lynch (tabla 3-5). Ningún estudio ha examinado el impacto en la mortalidad de la toma anual de biopsias de endometrio en las muje- res con síndrome de Lynch. Las guías de consenso en la actualidad recomiendan considerar la vigilancia con toma de biopsia para la evaluación del útero y la qui- mioprevención con anticonceptivos basados en progesterona. Los datos que apoyan estas recomendaciones son limitados. Debido al elevado riesgo de por vida de cáncer de endometrio en las mujeres con mutaciones en los genes de reparación de los erro- res por mal emparejamiento, debe considerarse la histerectomía con SOB reductora de riesgo. Un estudio retrospectivo multiinstitucional de mujeres con síndrome de Lynch demostró que la incidencia de cáncer de endometrio cayó de 33 a 0% en las mujeres que fueron llevadas a histerectomía y la incidencia de cáncer de ovario cayó de 5.4 a 0% en las mujeres que fueron sometidas a salpingooforectomía. FIGURA 3-1 Algoritmo para el uso de la evaluación inmunohistoquímica de la expresión de proteínas de reparación de los errores por emparejamiento para el tria- ge de los tumores endometriales para la posibilidad de síndrome de Lynch. Fuente: Adaptado de ACOG Practice Bulletin No. 147: Lynch syndrome. Obstet Gynecol . 2014;124:1042-1054. SAMPLE

Capítulo 3 Genética cl ínica del cáncer ginecológico

75

TABLA 3-5 Recomendaciones para la reducción del riesgo para mujeres con síndrome de Lynch GI ● ● Colonoscopia cada 1-2 años, empezando a los 20-25 años (o 2-5 años antes del diagnóstico más temprano de cáncer colorrectal en la familia, el que sea primero) ● ● Considerar esofagogastroduodenoscopia cada 3-5 años, iniciando a los 40 años, si se es de descendencia asiática o hay antecedentes familiares de cáncer gástrico o duodenal ● ● Considerar la quimioprevención con aspirina (aunque la dosis y duración óptimas son incier tas) Ginecológicos ● ● Biopsia endometrial cada 1-2 años, iniciando a los 30-35 años de edad ● ● Las mujeres deben llevar un calendario menstrual y se debe evaluar cualquier sangrado uterino anormal ● ● Considerar la quimioprevención con anticonceptivos basados en progestágenos, incluyendo anticonceptivos orales ● ● Considerar la histerectomía con salpingooforectomía bilateral reductora de riesgo después de completar la paridad. En general, este procedimiento debe discutirse con una paciente a principios o mediados de sus 40 años. Urológicos

Lecturas sugeridas ●● Considerar un examen general de orina anual, iniciando a los 30-35 años de edad Fuentes: Adaptado de ACOG Practice Bulletin No. 147: Lynch syndrome. Obstet Gynecol . 2014;124:1042- 1054 y National Comprehensive Cancer Network: NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology . Genetic/Familial High Risk Assessment: Colorectal . 2016.Version 1.2016. http://www.nccn.org SAMPLE Boyd J, Sonoda Y, Federici MG, et al. Clinicopathologic features of BRCA -linked and sporadic ovarian cancer. JAMA . 2000;283:2260–2265. Eisen A, Lubinski J, Klijn J, et al. Breast cancer risk following bilateral oophorectomy in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: An international case–control study. J Clin Oncol . 2005;23:7491–7496. Finch A, Beiner M, Lubinski J, et al. Salpingo-oophorectomy and the risk of ovarian, fallo- pian tube and peritoneal cancers in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation. JAMA . 2006;296:185–192. Goodfellow PJ, Buttin BM, Herzog TJ, et al. Prevalence of defective DNA mismatch repair and MSH6 mutation in an unselected series of endometrial cancers. Proc Natl Acad Sci U S A . 2003;100:5908–5913. Kauff ND, Mitra N, Robson ME, et al. Risk of ovarian cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation- negative hereditary breast cancer families. J Natl Cancer Inst . 2005;97:1382–1384. Kauff ND, Satagopan JM, Robson ME, et al. Risk-reducing salpingo-oophorectomy in women with a BRCA1 mutation. N Engl J Med . 2002;346:1609–1615. Levine DA, Lin O, Barakat RR, et al. Risk of endometrial carcinoma associated with BRCA mutation. Gynecol Oncol . 2001;80:395–398. Liede A, Karlan BY, Baldwin RL, et al. Cancer incidence in a population of Jewish women at risk of ovarian cancer. J Clin Oncol . 2002;20:1570–1577. Moslehi R, Chu W, Karlan B, et al. BRCA1 and BRCA2 mutation analysis of 208 Ashkenazi Jewish women with ovarian cancer. Am J Hum Genet . 2000;66:1259–1272. Narod SA, Risch H, Mosleh R, et al. Oral contraceptives and the risk of hereditary ovarian cancer. N Engl J Med . 1998;339:424–428. Phelan CM, Kwan E, Jack E, et al. A low frequency of non-founder mutations in Ashkenazi Jewish breast-ovarian cancer families. Hum Mutat . 2002;20:352–357.

76 Manual de oncología ginecológica. Principios y práctica Piver MS, Jishi MF, Tsukada Y, et al. Primary peritoneal carcinoma after prophylactic oopho- rectomy in women with a family history of ovarian cancer. A report from the Gilda Radner Family Ovarian Cancer Registry. Cancer . 1993;71:2751–2755. Powell CB, Kenley E, Chen LM, et al. Risk-reducing salpingo-oophorectomy in BRCA muta- tion carriers: Role of serial sectioning in the detection of occult disease. J Clin Oncol . 2005; 23:127–132. Rebbeck TR, Lynch HT, Neuhausen SL, et al. Prophylactic oophorectomy in carriers of BRCA1 and BRCA2 mutation. N Engl J Med . 2002;346:1616–1622. Risch HA, McLaughlin JR, Cole DEC, et al. Prevalence and penetrance of germline BRCA1 and BRCA2 mutations in a population series of 649 women with ovarian cancer. Am J Hum Genet . 2001;68:700–710. Thompson D, Easton D; Breast Cancer Linkage Consortium. Variation in cancer risks, by muta- tion position, in BRCA2 mutation carriers. Am J Hum Genet . 2001;68:410–419. Whittemore AS, Balise RR, Pharoah PD, et al. Oral contraceptive use and ovarian cancer risk among carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations. Br J Cancer . 2004;91:1911–1915.

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