LIR Fisología_3ed

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Lippincott ® Illustrated Reviews

Fisiología

3.ª EDICIÓN

Robin R. Preston Thad E. Wilson

Lippincott ® Illustrated Reviews: Fisiología 3. a Edición

Robin R. Preston, PhD Professor of Physiology Department of Biomedical Sciences Noorda College of Osteopathic Medicine Provo, Utah Thad E. Wilson, PhD Professor Department of Physiology University of Kentucky College of Medicine Lexington, Kentucky

Av. Carrilet, 3, 9.ª planta, Edificio D Ciutat de la Justícia 08902 L’Hospitalet de Llobregat

Barcelona (España) Tel.: 93 344 47 18 Fax: 93 344 47 16 Correo electrónico: consultas@wolterskluwer.com Revisión científica: Dr. Angel Solana Rojas Médico Pediatra Neonatólogo / ECMO Especialista

Docente de Pregrado, Facultad de Medicina. Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM) Docente de Pregrado, Facultad de Medicina. Universidad Autónoma del Estado de México (UAEM) Médico Especialista en Pediatría. Instituto Mexicano del Seguro Social Médico Subespecialista en Neonatología. Secretaría de Salud Dirección editorial: Carlos Mendoza Traducción: Wolters Kluwer Editora de desarrollo: Cristina Segura Flores Mercadotecnia: Pamela González Cuidado de la edición: Yanai González Núñez Maquetación: Carácter Tipográfico / Eric Aguirre, Aarón León, Ernesto Aguirre S. Adaptación de portada: ZasaDesign / Alberto Sandoval Se han adoptado las medidas oportunas para confirmar la exactitud de la información presentada y describir la práctica más aceptada. No obstante, los autores, los redactores y el editor no son responsables de los errores u omisiones del texto ni de las consecuencias que se deriven de la aplicación de la información que incluye, y no dan ninguna garantía, explícita o implícita, sobre la actualidad, integridad o exactitud del contenido de la publicación. Esta publicación contiene información general relacionada con tratamientos y asistencia médica que no debería utilizarse en pacientes individuales sin antes contar con el consejo de un profesional médico, ya que los tratamientos clínicos que se describen no pueden considerarse recomendaciones absolutas y universales. El editor ha hecho todo lo posible para confirmar y respetar la procedencia del material que se reproduce en este libro y su copyright. En caso de error u omisión, se enmendará en cuanto sea posible. Algunos fármacos y productos sanitarios que se presentan en esta publicación sólo tienen la aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) para uso limitado al ámbito experimental. Compete al profesional sanitario averiguar la situación de cada fármaco o producto sanitario que pretenda utilizar en su práctica clínica, por lo que aconsejamos consultar con las autoridades sanitarias competentes. Derecho a la propiedad intelectual (C. P. Art. 270) Se considera delito reproducir, plagiar, distribuir o comunicar públicamente, en todo o en parte, con ánimo de lucro y en perjuicio de terceros, una obra literaria, artística o científica, o su transformación, interpretación o ejecución artística fijada en cualquier tipo de soporte o comunicada a través de cualquier medio, sin la autorización de los titulares de los correspondientes derechos de propiedad intelectual o de sus cesionarios. Reservados todos los derechos. Copyright de la edición en español © 2025 Wolters Kluwer ISBN de la edición en español: 978-84-10022-38-6 Edición en español de la obra original en lengua inglesa Lippincott’s Illustrated Reviews: Physiology, 2th Ed., de Robin R. Preston y Thad E. Wilson publicada por Wolters Kluwer. Copyright © 2024 Wolters Kluwer. Two Commerce Square 2001 Market Street Philadelphia, PA 19103 ISBN de la edición original: 978-1-9751-9633-2

La ilustración de portada muestra una imagen de microscopio electrónico de barrido coloreada artificialmente de una maraña de capilares glomerulares renales. Los capilares están envueltos en un diafragma de hendidura de filtración formado por procesos interdigitados del pie podocitario. El diafragma de hendidura es un componente de la barrera de filtración que garantiza que el líquido filtrado en el túbulo renal desde los capilares esté libre de células y proteínas. Para más detalles, véase el capítulo 25. Derechos de autor de la imagen sciencephoto.com. Copyright © 2025 Wolters Kluwer, Inc. Unauthorized reproduction of the content is prohibited.

Dedicatoria Este libro está dedicado a nuestros estudiantes, que siguen desafiándonos e inspirándonos.

Agradecimientos La terminología médica y nuestra comprensión de la fisiología humana se encuentran en un estado de cambio constante. La tercera edición de Lippincott® Illustrated Reviews: Fisiología incorpora todos los cambios recientes y se ha ampliado para cubrir nuevas áreas que están afectando a la práctica médica actual y que probablemente se evaluarán en los futuros exámenes para obtener la licencia. La producción de nuevas ediciones de libros de texto es un proceso largo y depende de un equipo de profesionales con talento para llevarlo a cabo. En primer lugar, reconoce mos la contribución de Kelly Horvath, editora de desarrollo independiente, cuyo agudo ojo para el detalle, amplia experiencia en publicaciones médicas y profundo conocimiento de cómo hacer que el contenido conecte con la generación actual de lectores han tenido un gran impacto en la dirección de esta última revisión. También nos gustaría dar las gracias a Jennifer Clements, directora de arte (WK), por la edición de todas las ilustraciones, excepto unas pocas, de las 600 existentes, además de las aproximadamente 20 nuevas que aparecen en la versión actual del texto. También estamos agradecidos a otras perso nas de WK, como Crystal Taylor (editora en jefe de adquisiciones) por su continuo apoyo a los autores, Lindsey Porambo (editora de adquisiciones), Debbie Bordeaux (editora de desarrollo) y Erin Hernandez (coordinadora editorial). Estamos muy agradecidos a Barbara Mroz, MD, por revisar y editar todos los nuevos estu dios de casos para garantizar que la visión de un científico básico de las presentaciones de los pacientes y las condiciones subyacentes se alinee con las realidades clínicas. También nos gustaría dar las gracias al Presidente (Alan Daugherty, PhD, DSc) y al profe sorado del departamento de fisiología de la University of Kentucky por su apoyo. También nos gustaría dar las gracias a los directores de los cursos del primer y segundo años de la University of Kentucky College of Medicine por sus ideas y por compartir los objetivos de la educación médica. Por último, nos gustaría dar las gracias a todos los profesores, clínicos y estudiantes de medicina y profesiones sanitarias (un agradecimiento especial a Alyssa Curry, Noorda-COM Clase de 2026) cuyos continuos comentarios impulsan las mejoras de este texto.

Prefacio La tercera edición de Lippincott® Illustrated Reviews: Fisiología es una novela de no ficción disfra zada de libro de texto. Cuenta cómo funciona el cuerpo, cómo se adapta a los cambios de su entorno interno y externo, cómo envejece y cómo las alteraciones en el funcionamiento de los órganos cau san enfermedades y la muerte. Sigue la organización del cuerpo humano, cada unidad aborda un sis tema orgánico diferente y considera su papel en la vida del individuo. Los textos de fisiología suelen adoptar un enfoque “macro-micro”, en el que las descripciones de los órganos siguen la historia de los descubrimientos fisiológicos humanos (anatomía macroscópica, microanatomía, biología celular y, por último, biología molecular). Comenzamos la mayoría de las unidades identificando las funcio nes clave de los órganos y, a continuación, mostramos cómo están diseñadas las células y los tejidos para cumplir estas funciones. Aunque el diseño fisiológico está determinado por la selección natural y no por un propósito, este enfoque teleológico puede ayudarnos a comprender por qué las células y los órganos están estructurados de la forma en que lo están. También nos ayuda a comprender la lógica que subyace a las respuestas al estrés que son ventajosas a corto plazo pero que, en última instancia, pueden conducir al fallo del sistema. Entender el “porqué” ayuda a la retención y propor ciona a los futuros profesionales sanitarios una poderosa herramienta para anticipar cómo y com prender por qué los procesos de enfermedad se presentan clínicamente de la forma en que lo hacen. ¿Qué cubre la tercera edición de Lippincott® Illustrated Reviews: Fisiología? La fisiología es una disciplina floreciente, que ningún texto puede abarcar exhaustivamente por sí solo. Hemos utili zado varias guías para decidir qué material incluir: • • Temas que están siendo evaluados actualmente por los Medical Licensing Examiners de Estados Unidos (USMLE® Step 1 Content Outline & COMLEX-USA Level 1 master blueprint) • • Objetivos de aprendizaje que cubren muchos cursos de fisiología de las facultades de medicina (American Physiological Society and the Association of Chairs of Departments of Physiology, 2012, y The Physiological Society, 2020) • • Temas cubiertos en la Serie RT Fisiología , el popular libro de revisión de Wolters Kluwer ¿Quién debería usar este libro? Lippincott® Illustrated Reviews: Fisiología, 3.ª edición, está desti nado a ayudar a los estudiantes de medicina que se preparan para sus exámenes de licencia, pero el material se presenta con una claridad y un nivel de detalle que también es adecuado para un texto de curso primario por cualquier profesiones de la salud (p. ej., odontología, enfermería, farmacia, fisio terapia y asistente médico), así como servir como un texto de referencia y revisión para los médicos establecidos. Formato : Lippincott® Illustrated Reviews: Fisiología , 3.ª edición, sigue un formato de conferen cia-nota, con mínimas introducciones, historia o discusiones de investigaciones en curso –los capítu los van rápidamente al grano en una forma narrativa personalizada para una rápida asimilación–. Los subtítulos dividen la presentación en párrafos fáciles de asimilar que son apropiados para hojear y repasar, pero suficientemente detallados para instruir a un estudiante que puede ser nuevo o no estar seguro de un tema. El estilo de redacción es atractivo y sucinto, lo que hace que los temas complejos sean accesibles y fáciles de recordar.

Arte : el texto también está profusamente ilustrado con guías paso a paso para ayudar al estudiante visual y para facilitar la revisión por parte de los estudiantes que se preparan para los exámenes. Lippincott® Illustrated Reviews: Fisiología , 3.ª edición, ha integrado totalmente el arte en el texto para contar a la perfección la historia de la fisiología de una forma completamente nueva. Más de 600 originales y enérgicos dibujos lineales a todo color se complementan con abundantes imágenes clí nicas que, en conjunto, ilustran la fisiología con un dinamismo que contradice su bidimensionalidad. Las leyendas son deliberadamente mínimas para permitir que el propio arte “hable”. Los cuadros de diálogo paso a paso guían al espectador a través de los procesos fisiológicos. Los libros de texto de fisiología médica suelen basarse en un conjunto de figuras comunes probadas en el tiempo para Copyright © 2025 Wolters Kluwer, Inc. Unauthorized reproduction of the content is prohibited.

Prefacio

ilustrar conceptos. Lippincott® Illustrated Reviews: Fisiología , 3.ª edición, adopta un enfoque ligera mente más irreverente de la ilustración, así que busque pulpos irritados, células que escupen núcleos y hemorragias inducidas por hachas. Características : Lippincott® Illustrated Reviews: Fisiología , 3.ª edición, incorpora múltiples caracte rísticas para facilitar la comprensión del material: • • Ejemplos del mundo real : los conceptos fisiológicos son notoriamente difíciles de comprender, por lo que hemos utilizado ejemplos del mundo real siempre que ha sido posible para ayudar a la comprensión. • • Aplicaciones clínicas : todos los capítulos incluyen aplicaciones clínicas, muchas con imágenes clínicas adjuntas, que muestran cómo la fisiología que va mal puede presentarse clínicamente. • • Sexo biológico y envejecimiento : se destacan las diferencias fisiológicas entre los sexos, junto con una consideración de cómo el envejecimiento normal (saludable) afecta a todos los sistemas orgánicos. • • Cuadros de ecuaciones : los números reales se ejecutan a través de ecuaciones complicadas para el potencial de equilibrio, la diferencia de oxígeno alveolar-arterial y la depuración renal, y aparecen en recuadros de margen amarillo para mostrar a los estudiantes ejemplos que podrían encontrar en la práctica. • • Consistencia : la fisiología celular puede ser abrumadora en sus detalles, en especial en lo que se refiere a la fisiología del transporte. Hemos reducido al mínimo los detalles del material gráfico y hemos utilizado sistemáticamente los mismos colores para designar las distintas especies iónicas a lo largo de todo el texto: los lectores se familiarizarán rápidamente con las señales visuales y dedicarán menos tiempo a leer las etiquetas. También se utilizan ampliamente diagramas de flujo y mapas conceptuales fáciles de seguir y recordar. • • Referencias cruzadas : las referencias cruzadas con otros capítulos, que enlazan temas de dis tintos capítulos en un formato fácil de localizar, especifican el número de sección hasta el nivel de epígrafe más próximo (p. ej., véase Capítulo 25∙III·B). El número de capítulo y el nivel de sección figuran en la cabecera de cada página para facilitar su localización. • • Referencias Serie LIR : estas referencias cruzadas entre las series Lippincott® Illustrated Reviews proporcionan recursos para que los estudiantes profundicen en temas relacionados de varias disci plinas, como bioquímica, farmacología, microbiología, neurociencia, inmunología y biología celular y molecular. En Lippincott® Illustrated Reviews: Fisiología , 3.ª edición, citan el capítulo y la sub sección en lugar de los números de página para facilitar la navegación por los libros electrónicos. • • Preguntas prácticas : cada capítulo va acompañado de preguntas de estudio (> 160 en total), muchas de ellas nuevas en la 3.ª edición de Lippincott® Illustrated Reviews: Fisiología, que los estudiantes pueden utilizar para autoevaluar sus conocimientos fisiológicos actuales y su nivel de comprensión. Las preguntas han sido formateadas para seguir el estilo utilizado en los exámenes para obtener la licencia médica. • • Sodio = rojo • • Calcio = azul • • Potasio = morado • • Aniones (cloruro y bicarbonato) = verde • • Ácido = naranja

• • NUEVOS casos de estudio : nuevo en la tercera edición de Lippincott® Illustrated Reviews: Fisiología son un conjunto de 15 estudios de casos. Cada uno comienza con una viñeta clínica que describe la presentación de un paciente. Las preguntas de reflexión provocadora piden al estudiante que compruebe el alcance de su comprensión de los conceptos clave. Las preguntas de repaso de opción múltiple evalúan una comprensión más general del tema tratado en el estudio de caso. Las preguntas de reflexión y las preguntas de repaso van acompañadas de explicaciones totalmente ilustradas. Los estudios de casos están dirigidos a estudiantes que deseen comprender mejor la relevancia de la fisiología subyacente para la práctica clínica y también a profesores que busquen material en torno al cual crear debates en grupos pequeños. Copyright © 2025 Wolters Kluwer, Inc. Unauthorized reproduction of the content is prohibited.

Prefacio

• • ¿Comentarios? Nuestra comprensión actual de los mecanismos fisiológicos evoluciona de manera constante a la luz de los nuevos hallazgos de la investigación. Las ediciones pos teriores de Lippincott® Illustrated Reviews: Fisiología se actualizarán para tener en cuenta los nuevos descubrimientos y los comentarios de los lectores. Si tiene alguna sugerencia de mejora u otros comentarios sobre el contenido o el enfoque de Lippincott® Illustrated Reviews: Fisiología , le invitamos a enviarlas directamente a la editorial en http://www.lww. com o a ponerse en contacto con los autores por correo electrónico en LIRphysiology@ gmail.com.

Tabla de contenido

Agradecimientos …iii Prefacio …iv

UNIDAD I: Principios de la función fisiológica Capítulo 1: Fisiología de la célula y la membrana… 1 Capítulo 2: Excitabilidad de la membrana… 17 Capítulo 3: Ósmosis y líquidos corporales… 29 Capítulo 4: Tejido epitelial y conjuntivo… 39 UNIDAD II: Sistemas sensorial y motor Capítulo 5: Organización del sistema nervioso… 55 Capítulo 6: Sistema nervioso central… 68 Capítulo 7: Sistema nervioso autónomo… 80 Capítulo 8: Vista… 95 Capítulo 9: Oído y equilibrio… 107 Capítulo 10: El gusto y el olfato… 120 Capítulo 11: Sistemas de control motor… 129 UNIDAD III: Fisiología musculoesquelética y tegumentaria Capítulo 12: Músculo esquelético… 141 Capítulo 13: Músculo liso… 154 Capítulo 14: Hueso… 164 Capítulo 15: Piel… 176

UNIDAD IV: Sistema cardiovascular Capítulo 16: Estimulación cardiaca… 189 Capítulo 17: Mecánica cardiaca… 207 Capítulo 18: Sangre y vasculatura… 223 Capítulo 19: Regulación cardiovascular… 242 Capítulo 20: Circulación especial… 263 UNIDAD V: Sistema respiratorio

Capítulo 21: Mecánica pulmonar … 273 Capítulo 22: Intercambio gaseoso… 292 Capítulo 23: Transporte de sangre y gas… 304 Capítulo 24: Regulación respiratoria… 319 UNIDAD VI: Aparato urinario Capítulo 25: Filtración y micción… 333 Capítulo 26: Reabsorción y secreción… 350 Capítulo 27: Formación de orina… 364 Capítulo 28: Equilibrio de agua y electrolitos… 381 Copyright © 2025 Wolters Kluwer, Inc. Unauthorized reproduction of the content is prohibited.

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Tabla de contenido

UNIDAD VII: Aparato digestivo Capítulo 29: Principios y señalización… 399 Capítulo 30: Boca, esófago y estómago… 408 Capítulo 31: Intestino delgado e intestino grueso… 420 Capítulo 32: Páncreas e hígado exocrinos… 431 UNIDAD VIII: Sistema endocrino Capítulo 33: Páncreas e hígado endocrinos… 439 Capítulo 34: Glándulas suprarrenales… 451 Capítulo 35: Hormonas tiroideas y paratiroideas… 461 Capítulo 36: Gónadas femeninas y masculinas… 471 UNIDAD IX: Vivir y morir Capítulo 37: Embarazo y parto… 485 Capítulo 38: Estrés térmico y fiebre… 499 Capítulo 39: Ejercicio y reposo absoluto… 508 Capítulo 40: Falla de sistemas… 521 APÉNDICES Apéndice A: Casos clínicos… 541 Apéndice B: Valores fisiológicos normales… 578 Apéndice C: Ecuaciones de referencia… 581

Créditos de figuras…582 Índice alfabético de materias…585

Sistema endocrino UNIDAD VIII:

Páncreas e hígado endocrinos

I. GENERALIDADES

Rango normal de glucosa en ayunas (3.9 a 5.5 mmol/L)

Todos los tejidos requieren un suministro constante de sustratos energéticos para impulsar el metabolismo y para crecer. Los sustratos energéticos clave incluyen glucosa , ácidos grasos libres ( AGL ), aminoácidos y cuerpos cetónicos . Los sustratos energéticos se pueden obtener de los alimentos, pero la disponibilidad de estos puede ser variable y poco confiable, con grandes oscilaciones entre las comilonas y la hambruna. Por lo tanto, el cuerpo debe ser capaz de alma cenar energía durante los tiempos de abundancia para asegurar el suministro continuo a los tejidos cuando los alimentos estén limitados. Los órganos clave involucrados en el almacenamiento de energía son el hígado , el músculo y el tejido adiposo , cuya actividad está coordinada por el sistema endocrino y el sistema nervioso autónomo (SNA). El páncreas endocrino tiene una función fun damental en la regulación de la disponibilidad del sustrato energético a través de la secreción de insulina , que promueve el almacenamiento de energía (en forma de glucógeno, triacilgliceroles [ TAG ] y proteínas ) cuando hay alimentos en abundancia, y glucagón , que moviliza la glucosa en tiempos de hambruna. El sistema nervioso simpático (SNS) también es capaz de movilizar sustratos energéticos cuando el cuerpo está estresado para ayudar a prepararlo para las respuestas de “pelear o huir”. Las acciones del SNS están mediadas en gran parte por la liberación de adrenalina de las glándulas suprarrenales . Se puede decir que la glucosa es el sustrato energético más importante por que forma la columna vertebral de la energía celular (es decir, la glucólisis, el ciclo del ácido cítrico y la fosforilación oxidativa). Aunque las concentraciones suben un poco durante una comida, la glucosa en ayuno se mantiene de forma estricta en el rango de 3.9 a 5.5 mmol/L (fig. 33-1). A. Hiperglucemia El aumento crónico de la glucosa en sangre ( hiperglucemia ) es muy per judicial para los tejidos porque promueve la glucosilación de proteínas. La hiperglucemia también puede provocar resistencia a la insulina y diabetes mellitus ( véase Aplicación clínica 33-1). Durante una comida, el aumento II. HOMEOSTASIS DE LA GLUCOSA

Liberación de insulina inhibida

Secreción de glucagón Activación simpática Liberación de adrenalina

Síntomas simpáticos evidentes: • Ansiedad • Temblores • Palpitaciones • Sudoración • Hambre

Concentración de glucosa sanguínea (mmol/L)

Neuroglucopenia: • Cefalea • Confusión • Convulsiones • Coma • Muerte

Figura 33-1. Umbrales para las respuestas a la hipoglucemia.

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33. Páncreas e hígado endocrinos

de la glucosa sanguínea estimula la liberación de insulina del páncreas. La insulina le indica al hígado, al músculo y al tejido adiposo que hay sus tratos energéticos disponibles. Estos responden mediante el incremento de la captación de glucosa y su almacenamiento como glucógeno o TAG. B. Hipoglucemia El cerebro es el principal consumidor de glucosa (60 a 70% del total) y de manera excepcional depende de esta para su función continua. La mayo ría de los tejidos puede usar sustratos energéticos alternativos (p. ej., AGL y aminoácidos) para impulsar el metabolismo, pero los AGL no cruzan la barrera hematoencefálica en cantidades significativas y los aminoácidos se consumen con rapidez en la síntesis de neurotransmisores. Por lo tanto, el cerebro debe asegurar que la glucosa sanguínea no caiga por debajo de un cierto nivel crítico o la actividad neuronal fallará y después cesará. Existen cuatro líneas principales de defensa contra la hipoglucemia ( véase fig. 33-1). 1. Disminución de la secreción de insulina : la insulina se libera en res puesta a la glucemia alta. Cuando las concentraciones de glucosa caen en el rango bajo-normal (4.4 a 4.7 mmol/L), la secreción de insulina se inhibe, y la absorción de sustrato energético por el tejido sensible a la insulina disminuye. 2. Secreción de glucagón : el glucagón es una hormona pancreática que se libera cuando la glucosa sanguínea está entre 3.6 y 3.9 mmol/L; estimu- la la producción de glucosa a través del hígado ( véase sección III·C). 3. Activación simpática : las neuronas sensibles a la glucosa en el hipotá lamo y otras regiones del cerebro causan la activación del SNS cuando la glucosa cae entre 3.6 y 3.9 mmol/L. La estimulación del SNS al pán creas inhibe la secreción de insulina a través de los receptores adrenér gicos α sinápticos del SNS. La liberación de adrenalina de las glándulas suprarrenales ( véase Capítulo 34·V) aumenta la producción de glucosa hepática, que actúa a través de los receptores adrenérgicos β . Cuando las concentraciones de glucosa caen por debajo de 3.1 mmol/L, los sín tomas de activación del SNS (ansiedad, temblores, palpitaciones car diacas, sudoración y hambre) se vuelven más frecuentes, lo que sirve como advertencia de que es necesario buscar e ingerir alimentos. 4. Hormona del crecimiento y secreción de cortisol : la hipoglucemia crónica estimula la hormona del crecimiento (GH) y la secreción de cor tisol ( véase Sección IV·B; véase también Capítulo 34·II), hormonas que potencian la producción de glucosa hepática e inhiben la captación de glucosa por los tejidos. Si los niveles de glucosa sanguínea caen por debajo de 2.8 mmol/L, la función cerebral normal se ve afectada, lo que se manifiesta como cefalea y confusión ( neuroglucopenia ). Si la glucosa sanguínea cae aún más, pueden ocurrir coma, convulsiones y la muerte.

Células (10%): glucagón

Células PP (10%): polipéptido pancreático

III. PÁNCREAS ENDOCRINO

Células (5%): somatostatina

El páncreas secreta cuatro hormonas sintetizadas por grupos de células endocrinas, conocidas como islotes de Langerhans . Las hormonas más importantes para la homeostasis de la glucosa son la insulina y el glucagón. A. Estructura de los islotes Los islotes son muy pequeños (50 a 300 µm) y numerosos (> 1000000), y están dispersos por todo el páncreas. Contienen cuatro tipos principa les de células endocrinas, cada uno de los cuales produce una o más Figura 33-2. Composición celular de los islotes pancreáticos. Los porcentajes entre paréntesis indican la prevalencia de los tipos celulares indicados. Copyright © 2025 Wolters Kluwer, Inc. Unauthorized reproduction of the content is prohibited. Células (75%): insulina y amilina

III. Páncreas endocrino

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hormonas. Las células α segregan glucagón, las células β segregan insulina y amilina ( véase Capítulo 30·V·C), las células δ segregan soma tostatina ( SS ) y las células PP segregan polipéptido pancreático (fig. 33-2). La mayoría está compuesta por células β (70 a 75% del total), que se localizan en el centro, en tanto que las células α (10 a 20% del total) y δ (7 a 10% del total) están ubicadas en la periferia. Las células adyacentes dentro del islote están conectadas por medio de uniones comunicantes, lo que permite la comunicación directa célula a célula ( véase Capítulo 4·II·F). Las células de los islotes también se comunican entre sí a través del espa cio extracelular y mediante su suministro de sangre. 1. Irrigación sanguínea : los islotes están muy vascularizados y tienen altas tasas de flujo en relación con su peso. La velocidad de flujo facilita la valoración de la disponibilidad de glucosa en sangre. La sangre arte rial entra a los islotes en el centro y luego fluye hacia la orilla (fig. 33-3), de manera muy parecida al agua que burbujea en el centro y luego se dirige al borde. Este patrón de flujo posibilita la señalización hormonal local (paracrina) dentro del islote. Por lo tanto, la insulina liberada de las células β ubicadas en el centro inhibe la liberación de glucagón de las células α localizadas en la periferia. Las hormonas segregadas entran en la circulación portal y son llevadas al hígado ( véase fig. 20-10). El hígado tiene una función clave en el almacenamiento y metabolismo del sustrato energético, de modo que esta disposición permite que las hormonas de los islotes (que coordinan la disponibilidad del sustrato energético) se comuniquen de forma directa con los hepatocitos. 2. Inervación : las células de los islotes están inervadas por el sistema ner vioso parasimpático (SNPS) y el SNS. La activación del SNPS estimula la liberación de hormonas a través de receptores colinérgicos (musca rínicos) postsinápticos. Las células β expresan receptores adrenérgicos α y β ; estos últimos responden a la adrenalina circulante más que a la noradrenalina (desde las terminales nerviosas del SNS. La activación del SNS disminuye la secreción de insulina. B. Insulina La insulina es una hormona de “banquete”, liberada por las células β cuando las concentraciones de los sustratos energéticos circulantes son altas. La insulina es un producto del gen INS , que codifica la preproinsulina. Un péptido señal de 24 aminoácidos se escinde durante la transducción en el retículo endoplásmico rugoso para producir proinsulina (fig. 33-4). La proinsulina se empaqueta en gránulos secretores, junto con proteasas, en el aparato de Golgi. Durante la maduración de la insulina, las proteasas liberan péptido C (31 aminoácidos) y dos cadenas (A y B) unidas por dos enlaces disulfuro. Las cadenas unidas comprenden insulina, una hormona peptídica de 51 aminoácidos. La vida media de la insulina en la circulación es de cerca de 3 a 8 minutos. Más de 50% de la insulina secretada por los islotes a la sangre portal se elimina durante el primer paso a través del hígado. Los riñones y otros tejidos periféricos remueven gran parte del resto.

Vénula

Islote pancreático

Arteriola

La sangre entra por el centro y se dirige hacia la orilla

Este patrón de flujo sanguíneo permite que las hormonas segregadas regulen otras células dentro del islote

Figura 33-3. Flujo de sangre en los islotes.

NH 3

Secuencia de señales

Preproinsulina

Retículo endoplásmico

COO –

NH 3

Secuencia de señales

S S

Proinsulina

S S

Aparato de Golgi

Cadena B Cadena A

S S

El péptido C se cosecreta con la insulina en una proporción equimolar. No es eliminado de la circulación por el hígado en el primer paso y posee una vida media más prolongada que la de la insulina ( ∼ 35 minutos). Por consiguiente, desde el punto de vista clínico se puede usar para vigilar la producción de las células β pancreáticas, lo que puede ser útil, por ejemplo, para evaluar la funcionalidad de las células β en un paciente con dia betes que recibe insulina exógena.

Insulina

Péptido C

Segregado

Figura 33-4. Procesamiento de la insulina.

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33. Páncreas e hígado endocrinos

1. Secreción : la secreción de insulina por las células β está estimulada ante todo por la glucosa circulante y el SNPS. La secreción de insulina es pulsátil con una periodicidad de 2 a 5 minutos. La liberación pulsátil impide la desensibilización de las células objetivo. Varias hormonas modulan la respuesta a la glucosa (fig. 33-5). a. Mecanismo sensorial : la glucosa es absorbida por los transportado res de glucosa GLUT2 (productos del gen SLC2A2 ), fosforilada por la glucocinasa para producir glucosa 6-fosfato (G6P) y luego se metabo liza para crear trifosfato de adenosina (ATP). El aumento de las concen traciones intracelulares de ATP inhibe un canal de K + sensible a ATP ( K ATP ), que termina el eflujo de K + mediado por K ATP . Como resultado, la membrana se despolariza y se abren los canales de Ca 2+ activados por voltaje. El influjo derivado de Ca 2+ provoca el acoplamiento y la fusión de las vesículas cargadas de insulina con la membrana celular, segui dos de la liberación de insulina. Las células β también responden a los aminoácidos circulantes, los AGL y los niveles de cetoácido por medio de mecanismos similares. La activación del SNPS también puede es- timular la liberación de insulina a través de la unión de acetilcolina (ACh) a un receptor muscarínico y la liberación intracelular de Ca 2+ . b. Regulación : el glucagón, el péptido insulinotrópico dependiente de la glucosa ( PIG ), el péptido tipo glucagón 1 (GLP-1) y la cole cistoquinina (CCK) potencian la secreción de insulina inducida por glucosa ( véase fig. 33-5). PIG y GLP-1 se conocen como increti nas . Estos son secretados por la mucosa intestinal en respuesta al aumento de los niveles de glucosa en el intestino. Se debe pensar en esto como una noticia de última hora que alerta al páncreas que la glucosa en el intestino pronto aparecerá en la circulación, lo que representa hasta la mitad de la respuesta de insulina a una comida con carbohidratos. La inhibición de la secreción de insulina ocurre sobre todo a través de la activación sináptica del receptor adrenér gico α del SNS y la vía de señalización de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc). La SS también puede inhibir la liberación de insulina a través de esta vía de señalización. 2. Función: las señales de insulina aumentan la disponibilidad de glucosa plasmática a los tejidos receptivos, como el hígado, el músculo esquelé tico y el tejido adiposo. Estos tejidos responden al incrementar la capta ción de glucosa y otros sustratos energéticos, y los usan para reponer las reservas de energía en forma de glucógeno, grasas y proteínas (tabla 33-1). La insulina se une a un receptor de tirosina cinasa ( véase Capítulo 1·VII·C), lo que fosforila una serie de proteínas adaptadoras, incluida una familia de proteínas sustrato del receptor de insulina (SRI1 a SRI4). Las proteínas adaptadoras activan las cascadas de señalización que median los innumerables efectos celulares de la insulina. Tabla 33-1. Cambios en la disponibilidad y el almacenamiento del sustrato energético durante la alimentación (insulina alta, glucagón bajo) Glucosa Ácidos grasos libres Aminoácidos ↑ Captación de glucosa (M, A), retención (H) ↑ Síntesis de ácidos grasos (H) ↑ Captación de aminoáci dos (H, M) ↑ Uso de glucosa (H, M, A) ↓ Lipólisis (A) ↑ Síntesis de proteínas (M) ↑ Glucogénesis (H, M) ↓ Cetogénesis (H) ↓ Proteólisis (M) ↑ Glucólisis (H, M, A) ↓ Actividad del ciclo de la urea (H)

Efectos del sustrato energético en las células Estimuladores Inhibidores

glucosa aminoácidos ácidos grasos libres

glucosa aminoácidos ácidos grasos libres cetoácidos

El aumento de ATP lleva al cierre del canal K + dependiente de ATP (K ATP ), despolarización e influjo de Ca 2+

Glucosa

ATP

Transportador de glucosa GLUT2

K ATP

K +

RAPG

Retículo endoplásmico

Ca 2+

G q

PLC

IP 3

Ca 2+

Canal de Ca 2+ activado por voltaje

Adenilil ciclasa

G s

PKA

AMPc

Insulina

Reguladores de células que actúan a través de vías de señalización de AMPc (G s , G i ) o IP 3 (G q ) Estimuladores Inhibidores

ACh (G q ) CCK (G q ) Agonistas adrenérgicos (G s ) Glucagón (G s ) GLP-1 (G s ) PIG (G s )

Agonistas adrenérgicos (G i ) Somatostatina (G i )

Figura 33-5. Regulación de la secreción de insulina por las células β pancreáticas. ATP = tri- fosfato de adenosina; CCK = colecis toquinina; GLP-1 = péptido tipo glucagón 1; PIG = péptido insulinotrópico depen diente de la glucosa; PKA = proteína cinasa A; PLC = fosfolipasa C; RAPG = receptor acoplado a proteínas G.

↓ Glucogenólisis (H, M) ↓ Gluconeogénesis (H) A = tejido adiposo; H = hígado; M = músculo.

III. Páncreas endocrino

443

a. Captación de glucosa : la insulina aumenta la captación de glucosa por el músculo y el tejido adiposo al hacer que los transportadores de glucosa GLUT4 (productos del gen SLC2A4 ) se inserten dentro la membrana (fig. 33-6). La regulación ascendente de la capacidad de transporte dependiente de insulina significa que el músculo puede afectar de forma drástica los niveles de glucosa en sangre cuando las concentraciones de insulina son altas (p. ej., cuando se está en periodo de abundancia), pero no afecta de manera notoria la glucosa en sangre cuando las concentraciones son bajas (p. ej., en ayunas). El hígado maneja la glucosa mediante GLUT2, que no es sensible a la insulina. La insulina también facilita la captación de glucosa al estimular la conversión de glucosa a G6P. La fosforilación reduce los niveles de glucosa citosólica y ayuda a mantener el gran gradiente de concentración que impulsa la captación de glucosa de la sangre (hay que recordar que los GLUT funcionan por difusión facilitada más que por transporte activo, por lo que son muy sensibles a los gradientes de concentración). La fosforilación también previene la difusión de glucosa de vuelta a través de GLUT, al atrapar de manera efectiva el sustrato dentro de la célula para usarlo en la generación de ATP (a través de la glucólisis) o acumular reservas de energía (glucógeno, lípidos, aminoácidos y cuerpos cetónicos). b. Glucólisis : la insulina activa la fosfofructocinasa y la deshidro genasa de piruvato en músculo e hígado (fig. 33-7). Además, la

Glucosa plasmática

La insulina mejora la conversión de glucosa en G6P

La insulina aumenta la captación de glucosa y la conversión en G6P

Transportador de glucosa GLUT2

Transportador de glucosa GLUT4

Insulina

Glucosa

Glucosa 6-fosfato (G6P)

Glucosa 1-fosfato

Fructosa 6-fosfato

Glucosa 1-fosfato

Fructosa 1,6-bisfosfato

Glucógeno

Fructosa 1,6-bisfosfato

Glucógeno

PEP

Mayor almacenamiento: la síntesis de glucógeno aumenta y el metabolismo se inhibe

Piruvato

Acetil CoA

Incremento de la formación de ATP: la síntesis de acetil coenzima A (CoA) aumenta al estimular la glucólisis e inhibir la gluconeogénesis

Incremento de la formación de ATP: la insulina aumenta la síntesis de acetilcoenzima A (CoA) a través de la fosfofructocinasa y el complejo de piruvato deshidrogenasa

Figura 33-6. Efectos de la insulina en el músculo esquelético. ATP = trifosfato de adenosina.

Figura 33-7. Efectos de la insulina en los hepatocitos. ATP = trifosfato de adenosina; PEP = fosfoenolpiruvato.

444

33. Páncreas e hígado endocrinos

Aplicación clínica 33-1. Diabetes mellitus

La diabetes mellitus (DM) es una enfermedad metabólica grave que afecta a 537 millones de personas en el mundo. De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud, 1600000 muertes cada año se pueden atribuir de manera directa a la diabetes. 1 La DM se caracteriza por la disfunción homeostásica de glucosa e hiperglucemia, que es responsable de una tasa acelerada de formación de productos finales de glucosilación avanzados (PGA). Los PGA se unen a los receptores de PGA (RPGA) en los macrófagos, las células T, el endotelio vascular y el músculo liso, lo que desencadena reacciones que causan daños generalizados a la vasculatura y, en menor grado, a otros órganos. Los cambios relacionados con los RPGA promueven ateroesclerosis, hipertensión y enferme dades cardiacas. El engrosamiento de la membrana basal y el aumento de las fugas de los vasos pequeños causan nefropatía dia bética, retinopatía y neuropatía periférica. El daño a tejidos individuales puede tener efectos aditivos, como cuando el daño vascular periférico y la neuropatía periférica causan úlceras en los pies. La hemoglobina (Hb) también es un objetivo para la glucosilación, lo que produce HbA 1c . La HbA 1c se acumula durante la vida de ∼ 120 días de un eritrocito, de modo que el contenido promedio de HbA 1c en sangre se aproxima a 6% de la Hb total en una persona sana y normal. La tasa de glucosilación es proporcional a las con

centraciones de glucosa en sangre, por lo que HbA 1c se puede usar para vigilar las concentraciones promedio de glucosa en sangre durante los 2 a 3 meses anteriores, lo que puede ser útil para controlar la eficacia de las medidas de control glucémico en pacientes con diabetes. La hiperglucemia en la diabetes se define como glucosa plasmática en ayunas ≥ 7.0 o ≥ 11.1 mmol/L después de una prueba de tolerancia a la glucosa por vía oral (ingestión rápida de 75 g de glucosa en 300 mL de agua y monitorización de glucosa en los siguientes 120 minutos). Hay dos amplias clasificaciones de la enfermedad. DM tipo 1 ( DM1 ) es causada por autoanticuerpos contra los componentes de las células β de los islotes, que causan la destrucción de las células β . La DM1 tiene un componente genético, a través del cual las personas suscepti bles desarrollan una enfermedad manifiesta tras la exposición a un desenca denante ambiental (p. ej., un virus). La falta de insulina elimina los frenos en la glucosa inducida por glucagón y la formación de cuerpos cetónicos por el hígado. El exceso de glucosa plasmática provoca poliuria (debido a la diure sis osmótica), glucosuria ( véase capítulo 26·III·B) y polidipsia. En ausencia de intervención médica, la hiperglucemia puede evolucionar a cetoacidosis diabética ( véase capítulo 28·VI·E) o un estado hiperglucémico hiperosmolar y coma diabético. La glucosuria se puede detectar con facilidad mediante una tira reactiva de orina. Los pacientes con DM1 dependen de la insulina y el tratamiento de la alteración implica el reemplazo de la insulina en forma de inyecciones diarias o administrada a través de una bomba portátil de insulina, según las preferencias personales.

Úlceras

Úlcera en diabetes.

DM tipo 2 ( DM2 ) es una enfermedad compleja con una serie de factores de riesgo independientes, como genética, obesidad y un estilo de vida seden tario. La incidencia de DM2 en Estados Unidos ha crecido a proporciones epidémicas en las décadas recientes, lo que refleja el aumento coincidente de la obesidad. Las primeras etapas de la DM2 se caracterizan por una menor sensibilidad de las células β a la glucosa y por tejidos sensibles a la insulina que se vuelven resistentes a esta. En un inicio el páncreas responde con el incremento de los niveles de glucosa sanguínea con hiperplasia de células β y aumento de la secreción de insulina, pero la compensación suele ir seguida de una falla de las células β y la insuficiencia de la producción de insulina. El mayor riesgo de diabetes con la obesidad se correlaciona con la acu mulación de grasa abdominal (central), que es un órgano endocrino funcional que produce varias adipocinas (p. ej., adiponectina, leptina, factor de necrosis tumoral α y resistina), algunas de las cuales promueven la hiperglucemia. La grasa abdominal genera cantidades excesivas de ácidos grasos libres, lo que deriva en una dislipidemia que puede afectar de manera adversa la homeos tasis de la glucosa y contribuir a la enfermedad cardiovascular. Las opciones de tratamiento incluyen modificación de la dieta, pérdida de peso, ejercicio, metformina (un sensibilizador a la insulina), sulfonilureas (inhibidores del canal de K + sensibles a ATP que aumentan la secre ción de insulina) e inyecciones de insulina. 0 2 4 6 8 10 12 0 5 10 15 Glucosa media en sangre (mmol/L) Hemoglobina A 1c (% del total) Rango normal Terapia intensiva con insulina Terapia estándar con insulina Hemoglobina A 1c .

1 Para mayor información acerca de la diabetes mellitus y sus opciones de tratamiento, véase LIR Farmacología , 8. a ed., Capítulo 24.

III. Páncreas endocrino

445

insulina activa la piruvato cinasa en el hígado, lo que, cuando se acopla con el aumento ya mencionado de la actividad de glucocinasa, facilita el consumo de glucosa. En los hepatoci tos, la gluconeogénesis (es decir, la vía inversa) se reprime de forma simultánea para evitar la competencia por los sustratos y productos de estas vías. c. Glucogénesis : la insulina aumenta la formación de glucógeno en músculo e hígado; primero estimula la conversión de glucosa a G6P por la glucocinasa ( véase fig. 33-7). Entonces, la glucógeno sintasa convierte G6P en glucógeno. La insulina inhibe de forma simultánea la glucógeno fosforilasa para facilitar la acumulación de glucógeno ( véase fig. 33-7). d. Lipogénesis : la estimulación de insulina de los adipocitos aumenta la lipasa de lipoproteína ( LPL ) y disminuye la actividad de la lipasa sensible a hormonas ( HLS ). La LPL facilita la descomposi ción de los quilomicrones y otras lipoproteínas de baja densidad en AGL, los cuales pueden ser absorbidos y almacenados como TAG. La HSL, que es activada por la adrenalina y otras catecolaminas, suele descomponer los TAG durante la activación del SNS. e. Cuerpos cetónicos : la formación y secreción de cuerpos cetóni cos se inhibe ante la presencia de insulina en los hepatocitos por que esta hormona inhibe la velocidad del transporte de carnitina. El sistema de transporte de carnitina consiste en las enzimas transfe rasa y translocasa que mueven a la cadena larga de acil coenzima A grasa hacia adentro de la mitocondria para procesarla. 1 f. Síntesis de proteínas : en el músculo esquelético y los hepatoci tos, la insulina favorece la captación de aminoácidos y la síntesis de proteínas, e inhibe el catabolismo de las mismas. El efecto anabólico de la insulina influye tanto en la vía mTOR (objetivo de la rapamicina en los mamíferos) como en el aumento celular en la captación de aminoácidos por las células. La vía mTOR reduce la proteólisis y aumenta la producción y el ensamble de ribosomas. C. Glucagón Es una hormona de “hambre” que garantiza la disponibilidad continua de sustrato energético para los tejidos cuando el suministro de alimentos es limitado. Lo hace sobre todo al estimular la descomposición de glucógeno (fig. 33-8). Glucagón es una hormona peptídica de 29 aminoácidos, sinte tizada por las células α de los islotes pancreáticos. Es un producto del gen GCG , que codifica el preproglucagón. La proteólisis libera proglucagón y luego glucagón, más dos fragmentos de proteínas inactivos. La vida media del glucagón en la circulación es de 5 a 10 minutos. El glucagón se elimina en gran parte de la circulación en el primer paso a través del hígado, lo que significa que este órgano es el objetivo funcional principal. 1. Secreción : el glucagón se secreta cuando bajan los niveles de glu cosa en plasma. Las células α expresan un complemento de canales y transportadores similar al de las células β , y es posible que perciban la

Glucagón

Receptor de glucagón

G s

AMPc

ATP

Proteína cinasa A

Descompo sición de glucógeno estimulada

Síntesis de glucógeno inhibida

Glucógeno

Glucosa 1-fosfato

Glucosa 6-fosfato

Glucosa

Transportador de glucosa GLUT2

La actividad de glucosa 6-fosfatasa aumenta, lo que incrementa la disponibilidad de glucosa libre

Aumento de glucosa

Figura 33-8. Estimulación con glucagón de la gluco genólisis en los hepatocitos. AC = adeni- lil ciclasa; AMPc = monofosfato de adenosina cíclico; ATP = trifosfato de adenosina.

1 Para mayor información acerca del transporte de la carnitina, véase LIR Bioquímica , 8. a ed., Capítulo 8·IV·B·1.

446

33. Páncreas e hígado endocrinos

Tabla 33-2. Cambios en la disponibilidad y el almacenamiento de sustratos energéticos durante el ayuno (glucagón alto, insulina baja) Glucosa Ácidos grasos libres Aminoácidos ↑ Glucogenólisis (H, M) ↑ Cetogénesis (H) ↑ Proteólisis (M) ↑ Gluconeogénesis (H) ↑ Lipólisis (A) ↑ Actividad del ciclo de la urea (H) ↓ Captación de glucosa (M, A), retención (H) ↓ Síntesis de ácidos grasos (H) ↓ Captación de aminoácidos (H, M) ↓ Uso de glucosa (H, M, A) ↓ Síntesis de proteínas (M)

↓ Glucogénesis (H, M) ↓ Glucólisis (H, M, A) A = tejido adiposo; H = hígado; M = músculo.

glucosa directamente, o que estén reguladas a través de la señalización paracrina por las células β . La insulina, la amilina y la SS inhiben la secreción de glucagón, que es estimulada por la adrenalina liberada por las glándulas suprarrenales y por el aumento de los niveles plasmáticos de aminoácidos durante una comida. 2. Función : el glucagón se opone a las acciones de la insulina cuando las concentraciones sanguíneas de glucosa caen, lo que moviliza las reservas y pone a disposición los sustratos energéticos para su uso por los tejidos entre comidas o durante periodos de estrés (tabla 33-2). El blanco principal del glucagón es el hígado, aunque el músculo y los adipocitos también son sensibles a este. Los receptores de glucagón son receptores acoplados a proteínas G (RAPG) que ejercen efectos intracelulares a través de la vía de señalización de AMPc. Cuando se activan, los receptores median los aumentos en la concentración de glucosa en sangre, ácidos grasos y cuerpos cetónicos por medio de glu- cogenólisis, gluconeogénesis, lipólisis y cetogénesis. a. Glucogenólisis : el glucagón estimula la descomposición del glucógeno para liberar glucosa. Esto se hace por medio de un aumento en la glucógeno fosforilasa y la actividad de la glucosa 6-fosfatasa ( véase fig 33-8). La glucógeno fosforilasa es activada por la fosforilación dependiente de proteína cinasa A (PKA) des pués de la unión glucógeno-receptor. De manera simultánea, la PKA fosforila e inhibe la síntesis del glucógeno por medio de la glucógeno sintasa, con lo que facilita la movilización de la glu cosa. 1 Luego, esta sale de la célula por el transporte facilitado a través de GLUT2. En el músculo, la glucosa de la glucogenóli sis estimulada por glucagón favorece una mayor producción de ATP y la actividad contráctil. b. Gluconeogénesis : el glucagón también estimula la síntesis de glucosa a partir de fuentes que no son carbohidratos, como los lípidos y las proteínas. La gluconeogénesis está mediada por vías entre las que están la glucosa 6-fosfatasa y la fructosa 2,6-bisfosfatasa (fig. 33-9). 2 El glucagón inhibe de forma simultá nea enzimas que descomponen glucosa, incluidas glucocinasa, fosfofructocinasa y piruvato cinasa.

Glucagón

Receptor de glucagón

G s

AMPc

ATP

Proteína cinasa A

Enzimas clave en la síntesis de glucosa están estimuladas

Piruvato

Fosfoenol piruvato

El metabo lismo de la glucosa está inhibido

Fructosa 1,6 bisfosfato

Fructosa 6-fosfato

Glucosa 6-fosfato

Glucosa

Transportador de glucosa GLUT2

Aumento de glucosa

Figura 33-9. Estimulación con glucagón de la

1 Para más información acerca de la descomposición del glucógeno, véase LIR Bioquímica , 8. a ed., Capítulo 11. 2 Para más información acerca de la gluconeogénesis, véase LIR Bioquímica , 8. a ed., Capítulo 10.

gluconeogénesis en los hepatocitos. AC = adenilil ciclasa; AMPc = monofos fato de adenosina cíclico; ATP = trifosfa- to de adenosina.

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