Howley. Virología ADN_7ed

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Virología. Volumen 2. Virus de ADN

llevó a reconocer que había múltiples genotipos del HPV y que un subconjunto de estos estaba estrechamente relacionado con los cán- ceres humanos. Entre ellos, el cáncer de cuello uterino 25,73,190 y los cánceres de piel en individuos con la inmunodeficiencia primaria, epidermodisplasia verruciforme (EV). 190,p.461 La apreciación de su importancia médica, combinada con la mejoría de las herramientas de análisis de los PV, aumentó aún más su utilidad como modelo de oncogénesis vírica. Aunque el estudio de los PV animales sigue aportando nueva información al campo, la importancia médica de los HPV ha desplazado el énfasis hacia el análisis de los propios HPV, en especial cuando se estableció que las propiedades bioquí- micas de algunas proteínas víricas no estructurales diferían de las de sus homólogos del BPV1. CLASIFICACIÓN Inicialmente, los PV se clasificaron junto con los poliomavirus como una sola familia, los Papovaviridae . Aunque los virus comparten muchas similitudes, como un genoma de ADN bicatenario, circular, una cápside icosaédrica compuesta por 72 pentámeros, un virión sin envoltura y el núcleo como lugar de replicación vírica y ensamblaje del virión, son familias de virus genéticamente distintas. Se han aislado cientos de PV (655 hasta la fecha) en diversas especies de mamíferos, aves, reptiles y peces, pero hasta ahora no se han identificado en los invertebrados. Los PV son específicos de cada especie y muchos tipos diferentes de PV pueden infectar a una determinada especie hospedera. Los HPV han sido analizados con mayor intensidad; actualmente se han identificado y clasificado 440 tipos diferentes y es probable que se descubran más (https://pave. niaid.nih.gov/). Los PV se denominan según la especie hospedera que infectan y se clasifican como tipos individuales en función de la secuen- cia de ADN del gen L1. El actual International Committee on Taxonomy of Viruses (ICTV) clasifica la familia Papillomaviridae en dos subfamilias, la Firstpapillomavirinae , con más de 50 géneros y 130 especies, y la Secondpapillomavirinae , con un único género que contiene los papilomavirus de los peces. 271,p.462 Dentro de la comunidad PV los virus se dividen en las categorías: subfamilia, género, especie, tipo y variante. La categoría más amplia es el género . Los PV se dividen en más de 50 géneros, cada uno de los cuales se designa con una letra del alfabeto griego. Dentro de un mismo género , los genes L1 de todos los miembros comparten más del 60% de identidad. Se designa una especie para aquellos PV que comparten entre el 60 y 70% de identidad dentro de un género determinado. Un tipo vírico tiene entre el 71 y 89% de identidad con otros tipos dentro de la especie o, por el contrario, tiene una secuencia de ADN del gen L1 que es al menos 10% diferente de la de todos los demás tipos de PV. Dentro de un tipo, puede haber variantes que compartan más del 98% de su identidad. 35 Estas variantes se han estudiado intensamente en el caso de virus como el HPV16 debido a su importancia médica. 45,176 Los tipos de PV pueden organizarse en un árbol filogenético basado en la homología comparativa de la secuencia de ADN del gen L1 (fig. 2-1). También se observan relaciones filogenéticas simi- lares (aunque no idénticas) cuando se comparan las homologías entre otras regiones del genoma. Esto se debe a que los diferentes tipos de PV parecen haber surgido principalmente de mutaciones puntuales dispersas por el genoma, más que de la recombinación entre PV. 41 Estas similitudes son coherentes con la conclusión de que los PV han acompañado a sus especies hospederas durante la evolución y han evolucionado con ellas. 19,270

Según esta clasificación, los HPV se agrupan en cinco de los más de 50 géneros: Alfa- , Beta- , Gamma- , Mu- y Nupapillomavirus , mientras que los demás géneros están ocupados exclusivamente por PV de animales. Las especies hospederas asociadas con cada género de PV tienden a estar estrechamente relacionadas evolutiva- mente. Así, los PV que infectan a primates no humanos se encuen- tran dentro de los géneros que incluyen a los HPV; algunos HPV están más estrechamente relacionados con los virus de primates no humanos que con algunos de los otros HPV del género. Los HPV de mayor importancia médica, es decir, los que están asociados con los cánceres genitales y de las mucosas, son miembros del género Alphapapillomavirus . La mayoría de los tipos de alfapapilomavirus infectan principalmente las superficies mucosas genitales y no geni- tales, así como a los genitales externos. Este grupo de PV suele denominarse colectivamente como tipos «mucosos». Los tipos que se asocian con el cáncer de cuello uterino, a menudo designados como tipos de alto riesgo, se encuentran en las especies 5, 6, 7, 9 y 11. El HPV16, el tipo que se encuentra con más frecuencia en el cáncer de cuello uterino, es un miembro de la especie 9, mien- tras que el siguiente tipo más común asociado con el cáncer, el HPV18, es un miembro de la especie 7. El HPV6, que causa la mayoría de las verrugas genitales cutáneas, es un miembro de la especie 10. A diferencia de la mayoría de las especies del género Alpha- papillomavirus , los miembros de la especie 4 de Alphapapillomavirus (HPV2, 27 y 57) son principalmente infecciosos para la piel no genital. Los virus Beta- , Gamma- , Mu y Nupapillomavirus también infectan la piel no genital. Los HPV Betapapillomavirus incluyen los que a menudo se designan como específicos de la EV, porque causan lesiones y carcinomas escamosos cutáneos, principalmente en pacientes con EV, que implica una susceptibilidad genética a las lesiones generalizadas del HPV no genital. Algunos PV, incluidos muchos miembros de las especies beta y gamma, pueden compor- tarse como agentes comensales, ya que se aíslan con frecuencia de la piel normal o del pelo arrancado de humanos y animales. 8,26 Los PV del género Deltapapillomavirus , que incluye al BPV1 y otros PV de ungulados, causan fibropapilomas en lugar de papilo- mas. Esta afección distinta es el resultado de un componente fibro- blástico dérmico proliferativo bajo la porción epitelial de la lesión, porque los miembros de este género inducen una transformación no productiva de los fibroblastos, además de la infección productiva del epitelio suprayacente. La capacidad de transformación de las células no epiteliales no es específica de la especie. Esta propiedad puede conducir a la inducción de tumores fibroblásticos no productivos en hospederos heterólogos en condiciones naturales, como en la sar- coidosis de los caballos (a partir de BPV1 o BPV2) o en hospederos experimentales, como los hámsteres. También dota a virus como el BPV1 y el BPV2 de la capacidad de inducir la transformación focal de células cultivadas de roedores.

ESTRUCTURA DEL VIRIÓN Los PV son pequeños virus de ADN icosaédrico, sin envoltura, que se replican en el núcleo de las células epiteliales escamosas. Las partículas de PV tienen un diámetro de cerca de 60 nanómetros (fig. 2-2). Las partículas del virión consisten en una única molécula de ADN circular, bicatenario, de unos 8000 pares de bases (pb), contenida en una cubierta proteínica esférica, o cápside, compuesta por dos proteínas víricas, L1, la proteína mayor de la cápside, y L2, la proteína menor de la cápside. El ADN constituye aproximada- mente el 12% del virión en cuanto a peso, lo que explica su densidad en cloruro de cesio de 1.34 g/mL. 52 SAMPLE