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CAPÍTULO 15 • Vacunación contra las enfermedades víricas

con los receptores de la célula hospedera. Con las técnicas moleculares modernas, los virus virulentos también pueden atenuarse mediante una amplia variedad de abordajes creativos que incluyen la deleción de genes, la alteración del orden de los genes, la alteración de las regio nes reguladoras no codificantes que contienen señales de acción en cis necesarias para una replicación eficaz, el uso de la incompatibilidad de genes en genomas quiméricos y la inserción de genes que codifi can proteínas con actividades antivíricas conocidas o con funciones inmunorreguladoras conocidas. Los virus con mutaciones atenuantes o constelaciones de genes atenuantes estables, definidos molecular mente e identificables, representan las cepas vacunales del futuro, ya que se conocerán las bases genéticas de la atenuación y podrán contro larse directamente durante todas las fases de desarrollo, fabricación y uso de la vacuna en humanos. Un abordaje sintético interesante para atenuar los virus emplea la síntesis de copias de ácido nucleico de genomas víricos que alteran el código genético utilizando codones sinónimos, aumentando así el número de pares de codones subóp timos. 94 Este método se ha denominado desoptimización de pares de codones . Los pares de codones subóptimos causan atenuación al redu cir la estabilidad del mRNA y la eficacia de la traducción y, por lo En los Estados Unidos existen vacunas con virus inactivados para la prevención de enfermedades causadas por nueve agentes víri cos distintos ( véase tabla 15-1). Las vacunas disponibles se basan en virus completos inactivados o en partículas similares a virus (VLP, virus-like particles ) producidas a partir de proteínas purificadas. Los virus se cultivan en diversos sustratos celulares, como huevos (virus de la influenza A y B), una línea celular continua de riñón de mono (tipos 1, 2 y 3 del virus de la poliomielitis), fibroblastos diploi des humanos (virus de la rabia, virus de la hepatitis A) o cerebro de ratón (JEV). A continuación, el virus se inactiva con un producto químico como formol o se disgrega con un detergente (virus de la influenza). El grado de eficacia de las vacunas con virus inactivados difiere: la vacuna antipoliomielítica inactivada es muy eficaz para prevenir la enfermedad, mientras que la vacuna antigripal solo pro tege de manera parcial. Características de las vacunas con virus inactivados Las vacunas con virus inactivados ofrecen la ventaja de la inmuniza ción con todo el contenido antigénico del virus con poco o ningún riesgo de infección. Solo en raras ocasiones estas vacunas contienen un agente contaminante fortuito o un virus infeccioso residual que ha resistido la inactivación. Por ejemplo, la enfermedad paralítica fue producida por algunos de los primeros lotes de la vacuna antipolio mielítica inactivada que contenían virus infeccioso residual. 328,341 La contaminación por un agente contaminante fortuito infeccioso tam bién se detectó retrospectivamente en algunos de los primeros lotes del virus de la poliomielitis inactivado. Esto fue motivo de cierta preocupación porque el virus símico contaminante, el SV40, era oncógeno en los hámsteres. Por fortuna, el seguimiento a largo plazo de las personas a las que se les administró la vacuna contaminada con el SV40 durante la primera infancia no mostró pruebas de un efecto oncógeno inducido por la vacuna. 441 Otro incidente se produjo en un ambiente de investigación en el que se descubrió la presencia del virus vaccinia vivo en una preparación de virus recombinante vacci nia-HIV inactivado que se estaba evaluando como vacuna terapéu tica en individuos infectados por el HIV. Por desgracia, un receptor de esta vacuna con inmunodeficiencia desarrolló una viruela progre siva causada por el virus vivo residual en el inóculo. 506 Varias vacu nas con virus completo inactivado han potenciado la enfermedad en lugar de prevenirla. 156,235 Este hallazgo se observó por primera vez con la vacuna contra el virus del sarampión inactivada con formol. 156 Inicialmente, esta vacuna prevenía el sarampión, pero, después de us de la poliomielitis inactiv © contaminación por un agente contaminante fortuito infeccioso tam 2024 producida por algunos de los primeros lotes de la vacuna antipolio Wolters Las vacunas con virus inactivados ofrecen la ventaja de la inmuniza olo en raras ocasiones estas v Kluwer, Inc. e: la vacuna antipoliomielítica inactivada es muy eficaz para prevenir la enfermedad, mientras que la vacuna antigripal solo pro JEV). A continuación, el virus se inactiva con un producto influenza). El grado de eficacia de las vacunas con virus inactiva dos tanto, la cantidad de proteína vírica producida. 181 Vacunas con virus inactivados

varios años, los vacunados perdían su resistencia a la infección. Cuando posteriormente se infectaron con el virus del sarampión que circulaba de forma natural, los vacunados desarrollaron una enfer medad atípica con síntomas sistémicos acentuados y neumonía. 156,327 Un análisis retrospectivo mostró que la inactivación con formol des truyó la capacidad de la proteína F del virus del sarampión para inducir Ab inhibidores de la hemólisis, pero no destruyó la capa cidad de la proteína H (hemaglutinina o fijación) para inducir Ab neutralizantes. 336,337 Cuando los Ab específicos contra la H habían disminuido lo suficiente como para permitir una infección amplia con el virus del sarampión, se observó una enfermedad alterada y a veces más grave en los sitios de replicación de este virus. 58 Se cree que esta enfermedad atípica está mediada en parte por una respuesta inmunitaria mediada por células alterada en la que se indujeron pre ferentemente linfocitos Th2 376 o una reacción de hipersensibilidad de tipo tardía 264 que condujo a un aumento de las manifestaciones de la enfermedad en los sitios de replicación vírica. El depósito de inmu nocomplejos también desempeña un papel en la patogénesis del virus del sarampión atípico. 377 También se observó una potenciación de la enfermedad tras la administración parenteral de una vacuna experimental contra el RSV inactivada con formol (FI-RSV, formalin-inactivated RSV ). 235 En ensayos clínicos realizados a mediados de la década de 1960, una vacuna FI-RSV indujo una respuesta sérica de Ab neutralizantes mensurable, pero no protegió a los vacunados más jóvenes. Inespe radamente, tras la posterior infección natural por el RSV, los vacu nados con el FI-RSV desarrollaron una enfermedad grave de las vías respiratorias inferiores causada por el RSV con una frecuencia consi derablemente mayor que los lactantes y niños pequeños que habían recibido una vacuna inactivada contra el virus de la parainfluenza. 235 Las especulaciones sobre el mecanismo de potenciación de la enfer medad por la vacuna inactivada contra el RSV se han enfocado en varias posibles aberraciones de la respuesta inmunitaria a la vacuna que implican un desequilibrio entre varios compartimentos del sis tema inmunitario o dentro de ellos. Lo más probable es que los sitios antigénicos protectores de la proteína F fueran alterados por la fija ción, y que el Ag alterado indujera una respuesta aberrante de linfo citos T y citocinas que condujera a un aumento de la enfermedad. 171 La principal lección aprendida de la enfermedad potenciada por la vacuna FI-RSV es que los procedimientos de tratamiento químico y purificación física utilizados para la preparación de cada nueva vacuna inactivada deben evaluarse por su efecto no solo en la mag nitud de las respuestas inmunitarias, sino también en las caracterís ticas funcionales de la respuesta. Por lo general, los Ab inducidos deben tener actividad neutralizante y las respuestas de los linfoci tos T deben mediar la erradicación eficaz del virus. La potenciación de la enfermedad por una vacuna con virus inac tivados no se limita a las vacunas que contienen el virus del saram pión o el RSV y se ha producido tanto con vacunas humanas como con veterinarias. Por ejemplo, la administración de una vacuna con lentivirus caprino inactivado también se ha asociado con una enfer medad acelerada y más grave en animales que posteriormente se enfrentaron al virus. 291 La entidad potenciada por la vacuna tampoco se limita a las vacunas con virus inactivados. La inmunización con una vacuna de subunidades de otro lentivirus, el virus de la anemia infecciosa equina (EIAV, equine infectious anemia virus ), potenció la enfermedad causada por el contagio posterior con una cepa heteró loga del EIAV. 217 Un fenómeno similar ocurrió durante el desarro llo de una vacuna contra el virus de la peritonitis infecciosa felina (FIPV, equine infectious anemia virus ). El FIPV es un coronavirus que adquirió mayor notoriedad tras la aparición del SARS-CoV en el 2003. Los intentos de desarrollar una vacuna contra el FIPV han sido en gran medida infructuosos y se han asociado con una enfer medad potenciada por la vacuna. Un problema importante es que los Ab no son protectores incluso cuando se administran pasivamente como profilaxis y pueden facilitar el ingreso del virus a través de los r recibido una v ecibido una v Las especulaciones sobre el mecanismo de potenciación de la enfer reproduction mensurable, pero no protegió a los vacunados más jóvenes. Inespe radamente, tras la posterior infección natural por el RSV, los vacu espiratorias inferior of the content enfermedad en los sitios de replicación vírica. El depósito de inmu is inmunitaria mediada por células alterada en la que se indujeron pre prohibited.

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