Howley_Fundamentos.7ed

414

Virología. Volumen 4. Fundamentos

virus pueden reducirse, tal y como indica la regulación al alza de la vía inhibidora de la proteína 1 de muerte celular programada (PD-1, programmed cell death protein 1 ). El bloqueo de la vía de la PD-1 en combinación con la vacunación terapéutica mejoró la inmunidad de los linfocitos T CD8 + y la resolución de la infección crónica por el LCMV clon 13 en ratones, 189 planteando la posibilidad de una estra tegia de vacunación terapéutica combinatoria para mejorar sinérgica mente las respuestas de los linfocitos T CD8 + específicos del epítopo y acelerar la erradicación del virus. Hasta la fecha, la respuesta de los linfocitos T CD8 + no se ha usado con éxito como marcador de inmunidad que sirva de base para la autorización de una vacuna. Sin embargo, la incorporación de epítopos de los CTL en las vacunas antivíricas se ha considerado valiosa debido al importante papel que desempeñan los CTL en la eli minación de las infecciones víricas establecidas. Las siguientes carac terísticas de la respuesta de los CTL in vivo deben tenerse en cuenta a la hora de diseñar una vacuna contra virus que puedan requerir un componente de inmunidad de los CTL. En primer lugar, la capaci dad de un epítopo de los CTL para inducir una respuesta inmuni taria depende del MHC. Por lo tanto, la incorporación de un gran contenido antigénico es importante para que la vacuna pueda gene rar diversas especificidades de linfocitos T CD8 + , a fin de permitir la selección de epítopos por parte del diverso repertorio de alelos huma nos del MHC de clase I y reducir la posibilidad de escape inmunitario mediante mutación genética. En segundo lugar, cuando se considera la protección inmunitaria inducida por vacunas, los CTL represen tan una segunda línea de defensa contra la infección vírica, ya que no pueden prevenir la infección y solo son eficaces contra las células infectadas. La localización y el fenotipo de los linfocitos T CD8 + pue den influir en el momento y la eficacia de la eliminación del virus. Por ejemplo, la inmunización de macacos con un vector recombi nante del CMV induce una frecuencia suficientemente alta de lin focitos T CD8 + de memoria efectores intraepiteliales que eliminan rápidamente las células infectadas por el virus tras la exposición al SIV, lo que causa la interrupción de la infección. 200 Tecnologías como la citometría de flujo policromática, 363 los reactivos tetraméricos del MHC de clase I que brindan los medios para clasificar los linfoci tos T específicos de epítopo, 119 la capacidad para definir subconjuntos funcionales de linfocitos T más precisos, 116 la tecnología de secuen ciación que permite el clonotipado unicelular de células específicas de epítopo y la correlación de la interacción biofísica y la estructura del TCR-péptido-MHC con las funciones de los linfocitos T 40 pue den ofrecer la información necesaria para aprovechar los linfocitos T CD8 + de forma más eficaz en el futuro. De hecho, los investigadores han desarrollado métodos que usan secuencias de TCR de células cla sificadas por péptido+ MHC-tetrámero junto con datos estructurales para agrupar TCR con una alta probabilidad de compartir especifi cidad, con base en los puntos de contacto con los péptidos antigé nicos. 164 Se han hecho esfuerzos impresionantes para estandarizar los análisis inmunitarios celulares que se pueden utilizar en el contexto de los ensayos clínicos, por ejemplo, el análisis ELISPOT del IFN- γ para los linfocitos T. 218,278 Los National Institutes of Health (NIH) de los Estados Unidos han patrocinado el desarrollo de una base de datos integral curada de epítopos, restricciones del MHC y herramientas de predicción de epítopos (The Immune Epitope Database and Analysis Resource) disponible públicamente que facilita dichas predicciones. 411 Linfocitos T CD4 + Los linfocitos T CD4 + desempeñan diversas funciones, como ayu dar a los linfocitos B y a los linfocitos T CD8 + , aumentando así los dos principales mecanismos efectores de la respuesta inmunitaria adaptativa. También pueden mediar la actividad antivírica directa in vivo , 204,280,313,454 pero esta no es su función principal como lo es para los linfocitos T CD8 + . El heterodímero αβ del MHC de clase II, que es el elemento restrictivo para los linfocitos T CD4 + , está presente predominantemente en las células presentadoras de Ag, como las Por ejemplo, la inmunización de macacos con un v nante del CMV induce una frecuencia suficientemente alta de lin reproduction selección de epítopos por parte del diverso repertorio de alelos huma mediante mutación genética. E la protección inmunitaria inducida por vacunas, los CTL represen no pueden pr of contenido antigénico es impor contenido antigénico es importante para que la v tante para que la v the dad de un epítopo de los CTL para inducir una respuesta inmuni content minación de las infecciones víricas establecidas. Las siguientes carac viv vivo o componente de inmunidad de los CTL. En primer lugar, la capaci is valiosa debido al importante papel que desempeñan los CTL en la eli prohibited.

expresar estas moléculas en su propia superficie, un proceso denomi nado trogocitosis . El efecto neto de la actividad de los CTL es evitar la propagación del virus y erradicar la infección de las células que ya están infectadas. La importancia de los CTL en la recuperación de la infección vírica está indicada no solo por la asociación de deficiencias inmunitarias celulares con la infección vírica grave, sino también por las diversas estrategias que utilizan los virus para escapar de la inmuni dad de los CTL. 437 Virus como los virus del herpes, los poxvirus y los lentivirus han desarrollado estrategias para interferir en las vías de pre sentación de Ag o en las moléculas efectoras de los linfocitos T CD8 + que comprometen la actividad de los CTL. Los lentivirus son prototi pos del escape a la muerte por los CTL mediante la variación genética y la selección de mutaciones de epítopos clave. La actividad de los linfocitos T CD8 + es fundamental para controlar la replicación del SIV. 420 Cuando este control es mediado por una respuesta de los CTL dominante a un único epítopo, el control inmunitario de la viremia se pierde cuando ese epítopo es alterado mediante mutación. 26 Aunque la actividad antivírica de los CTL se asocia en general con la eliminación del virus y la reducción de la afección asociada con el virus, se puede observar un aumento de la enfermedad en condicio nes experimentales en las que los CTL se han transferido pasivamente a receptores infectados por el virus. 63,134,310 Por lo tanto, se puede con siderar la enfermedad inmunitaria causada por la respuesta de los lin focitos T a la infección vírica como el costo de la erradicación del virus. Uno de los principales objetivos de la vacunación es inducir lin focitos T CD8 + con propiedades para eliminar las células infectadas por virus de forma eficaz y rápida, con el fin de reducir al mínimo la enfermedad inmunitaria asociada con las infecciones víricas. El curso temporal de la activación de los CTL durante la infec ción vírica en los pulmones es coherente con su importante papel en la eliminación de la infección vírica primaria. La actividad primaria de los CTL CD8 en los pulmones alcanza su valor máximo en torno al día 7 durante una infección vírica aguda, como la producida por el virus de la influenza A, el LCMV o el RSV. 10,146,225 Existe un subcon junto de linfocitos T de memoria de larga vida en los tejidos mucoso y epitelial con fenotipos y especializaciones distintos para los tejidos per tinentes, los cuales se han denominado linfocitos T de memoria residen tes en los tejidos . Estas células no recirculan, sino que persisten en estos tejidos extralinfáticos y proporcionan protección contra la infección en dichos tejidos. El linfocito T CD8 + indiferenciado en el modelo del LCMV experimenta un proceso de activación y aumento durante ese tiempo de 10000 a 50000 veces. 42 Después de unos 40 días, el valor de los CTL CD8 de memoria detectable específicos del virus es del 10% del que había durante la infección aguda y luego se man tiene en concentraciones constantes durante años incluso en ausencia de Ag. 225 Cada infección vírica sucesiva añade con el tiempo un con junto ampliado de especificidades al grupo de linfocitos T CD8 + de memoria y moldea la capacidad del hospedero para responder a deter minados virus. 425,426 El conjunto de linfocitos T CD8 + de memoria no solo tiene una mayor frecuencia de precursores contra epítopos espe cíficos de virus, sino que presenta un tiempo de respuesta más rápido. La influencia de los CTL CD8 + de memoria en la evolución de una exposición posterior al virus puede ser sutil y depender de la ausencia o presencia de otros componentes de la respuesta inmunitaria. En el caso de los virus en los que un componente importante del síndrome clí nico está relacionado con la respuesta inmunitaria que elimina el virus, tener respuestas de los linfocitos T CD8 + de memoria dará como resultado una reducción de la replicación del virus 1 o 2 días antes que en la infección primaria, un punto temporal máximo de enfermedad más temprano y una menor magnitud del valor máximo de enferme dad. 151,179 En un contexto en el que hay una gran cantidad de virus (p. ej., un inóculo elevado) y una ausencia de Ab neutralizantes pre existentes para disminuir el número de células infectadas por el virus, una gran respuesta de los CTL o la infusión de un exceso de linfocitos T CD8 + puede dar lugar a una enfermedad más grave. 62 Durante la infección vírica crónica, los linfocitos T CD8 + específicos contra el Copyright de los virus en los que un componente importante del síndrome clí tener © solo tiene una mayor frecuencia de precursores contra epítopos espe 2024 memoria y moldea la capacidad del hospedero para responder a deter Wolters es del 10% del que había durante la infección aguda y luego se man Cada infección vírica sucesiva añade con el tiempo un con Kluwer, cionan protección contra la infección Inc. epitelial con fenotipos y especializaciones distintos para los tejidos per linfocitos T de memoria residen alor máximo en torno al Existe un subcon

Unauthorized