Govindan. MW de oncología 4ed

Capítulo 6 • Inmunoterapia contra el cáncer 123

a. Anticuerpos anti-CTLA-4 (CD152) i. El ipilimumab (Yervoy) es un mAb humanizado (IgG1) que bloquea la interacción de CTLA-4 con sus ligandos, CD80 y CD86 (expresados en células inmunitarias, sobre todo CPA). Este bloqueo supera las vías de inhibición de las células T provocadas por la señalización de CTLA-4, lo que potencia con eficacia la proliferación de las células T. Está indi cado para el tratamiento de pacientes con melanoma irresecable o me tastásico y recibió la aprobación reglamentaria en marzo de 2011. Se ha demostrado que el ipilimumab prolonga la supervivencia global (SG) en pacientes con melanoma metastásico ( N Engl J Med 2010;363:711). Una cuestión importante relacionada con el uso de ipilimumab es el riesgo de acontecimientos adversos asociados con el sistema in munológico. Los médicos tratantes deben ser capaces de reconocer, diagnosticar y tratar las posibles toxicidades relacionadas con el sistema inmunológico, que son únicas y distintas de las toxicidades comunes observadas con los agentes citotóxicos convencionales y los inhibido res de cinasas dirigidos. Se observan con frecuencia acontecimientos adversos vinculados con la inmunidad, como erupción cutánea, dia rrea, colitis, hepatitis autoinmune, endocrinopatía (hipofisitis) y artral gias/mialgias ( J Clin Oncol 2012;30:2691). Una estrategia de evaluación y mitigación de riesgos es un componente importante para educar a los médicos y a los pacientes sobre las reacciones adversas inmunomediadas exclusivas de la administración de ipilimumab en estos últimos. ii. El tremelimumab es un mAb humanizado (IgG2) dirigido contra CTLA-4 con un mecanismo de acción similar al del ipilimumab. Se probó en un ensayo clínico aleatorizado de fase III en melanoma me tastásico, pero no pudo demostrar una actividad clínica superior en comparación con la dacarbazina ( J Clin Oncol 2013;31:616). El perfil de seguridad del tremelimumab parece ser similar al del ipilimumab. Se están llevando a cabo ensayos clínicos que combinan este agente con otros inmunoestimulantes en diversas indicaciones oncológicas. b. Anticuerpos anti-PD-1 (CD279)/PD-L1 (CD274). La PD-1 se expresa en la superficie de las células T activadas y, cuando se une a sus ligandos (PD-L1 y PD-L2), actúa como transductor de una señal negativa que mo dula la activación de las células T tras su unión con el TCR. Entre los ligandos de PD-1, PD-L1 es de especial interés dado que se expresa en la superficie celular de varias neoplasias, como el melanoma, el carcinoma pulmonar de células no pequeñas y el carcinoma de células renales. Así, la interacción PD-1-PD-L1 parece regular a la baja la función de las células T y perjudica de manera eficaz el reconocimiento del tumor por parte de las células T activadas dentro del microentorno tumoral. i. El pembrolizumab (Keytruda), un mAb humanizado anti-PD-1 IgG4, recibió inicialmente la aprobación de la FDA de Estados Unidos en septiembre de 2014 para el tratamiento de pacientes con melanoma avanzado o irresecable que progresó después de la terapia con inhibi dores de BRAF e ipilimumab. El pembrolizumab está ahora aprobado por la FDA para el tratamiento de muchos tipos de tumores. También recibió la primera indicación agnóstica de tejido para el tratamiento de tumores sólidos con deficiencia de reparación de discordancias de ADN (dMMR) o un alto nivel de inestabilidad de microsatélites (MSI-H) que SAMPLE