Govindan. MW de oncología 4ed

Capítulo 6 • Inmunoterapia contra el cáncer 117

intravenosa) (Proleukin) deben limitarse a pacientes seleccionados y ser adminis tradas en el ámbito hospitalario por un oncólogo experimentado. 3. Citocinas en investigación. La IL-7, la IL-12, la IL-15 y la IL-21 se encuentran en una fase temprana o media de desarrollo en oncología, sobre todo como mediadoras de la activación y la homeostasis de los linfocitos T. Muchos ensayos clínicos se centran en el uso de citocinas junto con vacunas contra el cáncer y terapias de células T/NK adoptivas para mejorar la inmunidad antitumoral. La administración sistémica de las citocinas suele estar limitada por los efectos no deseados, lo que ha llevado al desarrollo de nuevas vías de administración para aumentar la especificidad. En un intento de mejorar la especificidad tumoral, se diseñó un agente experimental, el NHS-IL-12, en forma de heterodímeros de IL-12 unidos a anticuerpos con afinidad por el ADN de cadena simple y doble, lo que condujo a la localización de la IL-12 activa en los sitios de ADN expuesto (áreas de necrosis tumoral). Por otra parte, los ensayos con un plásmido que codifica la IL-12 encapsulado en nanopartículas sintéticas mostraron una buena tolerabilidad cuando se administró por vía intraperitoneal a pacientes con cáncer de ovario. Del mismo modo, la administración intratumoral de plásmidos que codifican la IL-12, seguida de una electroporación local mediante un conjunto de electrodos de aguja en el lugar de la inyección, se ha estudiado en ensayos de fase I y II en el melanoma metastásico, con perfiles de seguridad tolerables y pruebas de regresión tumoral en los lugares tratados y en algunas lesiones distan tes. La electroporación de plásmidos de IL-12 también se está explorando en el cáncer de células de Merkel y en el linfoma cutáneo de células T. Además, se está evaluando a nivel clínico la administración intratumoral de ADN de IL-12 me diante la inyección de un vector adenoviral que contiene IL-12 bajo el control de un promotor inducible. Se han llevado a cabo ensayos de fase I/II de inyección intratumoral de este vector inducible seguido de la administración oral del li gando necesario para inducir la expresión de la IL-12 en el melanoma y el cáncer de mama. Por último, se ha puesto en marcha una técnica de inmunoterapia adoptiva que utiliza la modificación genética ex vivo de los linfocitos infiltrantes de tumores (TIL, por sus siglas en inglés). En varios ensayos clínicos de fase I/ II, se aislaron los TIL de los depósitos metastásicos de pacientes con melanoma metastásico, se transdujeron con un vector retroviral de IL-12 y se infundieron estas células en el paciente. Se están explorando otros métodos de administración localizada de citocinas en modelos preclínicos. B. Terapias basadas en anticuerpos. El histórico desarrollo de los mAbs por Kohler y Milstein en 1975 sentó las bases para el uso de anticuerpos en oncología. Sin embargo, todo el potencial terapéutico de estos agentes quedó sin explotar hasta el proceso de humanización de los anticuerpos descrito en la década de 1980. 1. Bloqueo del punto de control inmunitario. La activación de las células T de pende de las señales emitidas a través del TCR específico para un antígeno y de los receptores accesorios. Estos no funcionan de forma independiente, sino que sirven para potenciar o inhibir las señales mediadas por el TCR. CTLA-4 y PD-1 son receptores accesorios que se expresan en las células T activadas y actúan como reguladores negativos para amortiguar las respuestas de las células T. El “bloqueo del punto de control inmunitario”, en general, se refiere a un enfoque terapéutico que utiliza mAbs antagonistas para aumentar la inmunidad de las células T “liberando los frenos”. Las indicaciones aprobadas para los mAbs contra CTLA-4, PD-1 y PD-L1 se detallan en la Tabla 6-1 . SAMPLE