Boland. Sinopsis de psiquiatría_12ed

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Espectro de la esquizofrenia y otros trastornos psicóticos

ño efecto sobre el riesgo. Los estudios de asociación del genoma com- pleto han producido varios loci de interés, incluidos los genes DRD que codifican los receptores de dopamina, así como muchos otros loci im- plicados en funciones que se consideran esenciales para la patogénesis de la esquizofrenia. Estos incluyen genes relacionados con el glutama- to, la señalización de calcio, la formación de la columna dendrítica y otros aspectos de la función neuronal y del desarrollo neurológico. Como se describirá con mayor detalle a continuación, la investigación posterior se ha centrado en los genes relacionados con el sistema inmu- nitario e implicados en la poda sináptica. Muchos genes implicados no codifican proteínas como las descritas anteriormente, pero tienen un papel en el procesamiento genético, afec- tando a la transcripción y a varios factores epigenéticos. Los hallazgos extensos y en ocasiones contradictorios probable- mente estén relacionados con la heterogeneidad del trastorno, y los in- vestigadores están trabajando para desarrollar endofenotipos que se relacionen más estrechamente con la genética del trastorno. Por ejem- plo, la inhibición prepulso es un candidato probable para un endotipo de esquizofrenia. Los investigadores han identificado muchos otros rasgos endofenotipos. Estos tienen la ventaja de ser medibles y se pres- tan al análisis cuantitativo. En un estudio con niños británicos de 4 años de edad, los que no tuvie- ron una buena relación con su madre presentaron un aumento de hasta seis veces en el riesgo de desarrollar esquizofrenia. Sin embargo, esto deja abierta la pregunta de qué fue primero, la mala relación o la inca- pacidad del niño para establecer relaciones cercanas. Es revelador saber que aquellos que fueron adoptados y alejados de sus madres tenían más posibilidades de desarrollar el trastorno si se criaban en circunstancias adversas. En otro estudio, los niños de madres con esquizofrenia cria- dos en un kibutz (un tipo de comuna) tenían más probabilidades de desarrollar esquizofrenia en comparación con los hijos criados por pa- dres adoptivos estables. No obstante, algunos datos que no se han com- parado de forma precisa indican que un patrón familiar específico des- empeña un papel causal en el desarrollo de la enfermedad. De familias desestructuradas proceden tanto pacientes con esquizofrenia como muchas personas sin condiciones psiquiátricas. Sin embargo, es impor- tante no pasar por alto un comportamiento familiar patológico que pue- de aumentar de forma importante el estrés emocional que deberá sobre- llevar un paciente vulnerable con esquizofrenia. Hipótesis de la dopamina. La formulación más simple de la hipó- tesis de la dopamina en la esquizofrenia plantea que este trastorno tiene su origen en una actividad dopaminérgica excesiva. Esta teoría se ela- boró a partir de dos observaciones. En primer lugar, la eficacia y la potencia de muchos antipsicóticos (es decir, los antagonistas del recep- tor de la dopamina) están relacionadas con su capacidad de actuar como antagonistas del receptor de la dopamina de tipo 2 (D 2 ). En se- gundo lugar, las sustancias que aumentan la actividad dopaminérgica (en concreto, la cocaína y las anfetaminas) son psicomiméticas. Tam- bién existe el apoyo del hecho de que ciertas funciones reguladas por la dopamina (p. ej., inhibición prepulso) son anómalas en pacientes con esquizofrenia. PSICOLOGÍA DEL TRASTORNO Dinámica familiar

La probabilidad de que una persona sufra esquizofrenia está relacio- nada con la cercanía de parentesco con un pariente afectado (p. ej., pa- riente de primer o segundo grado). En el caso de los gemelos monocigó- ticos que tienen un legado genético idéntico, se da aproximadamente un 50% de tasa de concordancia para la esquizofrenia. Esta tasa correspon- de a cuatro o cinco veces la tasa de concordancia en gemelos dicigóticos o la tasa de incidencia encontrada en otros parientes de primer grado (es decir, hermanos, padres o hijos). Además, el papel de los factores gené- ticos se refleja en el descenso de la incidencia de la esquizofrenia entre los parientes de segundo y tercer grado, en los cuales se podría pensar que la carga genética ha disminuido. El hallazgo de una tasa de esquizo- frenia más elevada entre los parientes biológicos de una persona adopta- da que desarrolla esquizofrenia, en comparación con los parientes adop- tivos, no biológicos, que crían al paciente, refuerza más la idea de la contribución genética en la etiología de la esquizofrenia. No obstante, los datos sobre gemelos monocigóticos demuestran claramente el hecho de que las personas que son genéticamente vulne- rables a la esquizofrenia no tienen por qué desarrollar inevitablemente este padecimiento; para determinar la evolución hacia una esquizofre- nia deben estar implicados otros factores (p. ej., el entorno). Si un mo- delo de vulnerabilidad-predisposición a la esquizofrenia es correcto en la propuesta de la influencia del entorno, entonces otros factores bioló- gicos o psicosociales del entorno podrían prevenir o provocar el trastor- no en las personas genéticamente vulnerables. Algunos datos indican que la edad del padre tiene una relación di- recta con el desarrollo del padecimiento. En algunos estudios con pa- cientes con esquizofrenia en cuyos antecedentes familiares no aparecía el trastorno, se descubrió que los nacidos de padres mayores de 60 años eran más vulnerables al desarrollo del trastorno. Posiblemente, la es- permatogénesis en hombres mayores está sujeta a un mayor daño epi- genético que en los más jóvenes. Estudios genéticos. Se desconoce la forma de transmisión genética en la esquizofrenia, pero muchos genes están asociados. Los estudios más recientes que utilizan métodos más directos, como la hibridación genómi- ca comparativa, los chips de polimorfismo de nucleótidos pequeños, la secuenciación de próxima generación, el estudio de asociación del geno- ma completo y la edición genómica CRISPR/Cas9 (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats-associated Nuclease 9) han revo- lucionado la investigación genética de la esquizofrenia y el número de genes asociados con la esquizofrenia sigue aumentando. Muchos de estos son hallazgos probables al azar. Sin embargo, al menos algunos son can- didatos plausibles que contribuyen a la vulnerabilidad de la esquizofrenia. Los estudios genéticos de vínculo y asociación han proporcionado pruebas sólidas para varios genes candidatos específicos. Los mejores candidatos son los implicados en la transmisión sináptica, incluidos va- rios receptores de monoamina y los implicados en la liberación y seña- lización del glutamato. Dado el papel que tiene la dopamina en la esquizofrenia, no sor- prende que muchos estudios genéticos se hayan concentrado en los ge- nes implicados en la regulación de la dopamina. Por ejemplo, algunos estudios implican el polimorfismo de la catecolamina O -metiltransfera- sa, que está involucrado en el metabolismo de la dopamina (así como en otras catecolaminas). Los estudios de variación del número de copias (CNV, copy number variation ) sugieren que quizás entre el 2% y el 5% de la esquizofrenia puede deberse, en parte, a variantes genéticas que son muy marcadas pero muy raras. Estos incluían genes que participaban en la regulación de la función sináptica y el desarrollo neurológico. Un ejemplo de una variante poco común que se asocia con la psicosis es la microdeleción 22q11.2, que causa la deleción 22q11.2 o síndrome velocardiofacial (también lla- mado síndrome de DiGeorge), que ocurre en aproximadamente 1 de cada 4000 nacidos vivos. Sin embargo, la mayor parte del riesgo se explica por alelos comu- nes, que se cuentan por cientos, cada uno de los cuales tiene un peque-

ETIOLOGÍA Teorías biológicas La teoría básica no explica con detalle si la hiperactividad dopami- nérgica se debe a la liberación demasiado elevada de dopamina, a la presencia de demasiados receptores de la dopamina, a la hipersensibili- dad de los receptores de la dopamina a esta misma sustancia o a una combinación de estos mecanismos. SAMPLE