Abali. Bioquimica. Detrás de los sintomas_9788419663139

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Capítulo 8 • Gota

El hígado es el órgano principal para la sínte sis de novo de purinas. La biosíntesis de novo de purinas requiere energía en forma de ATP. El anillo de purina se forma utilizando glicina, glutamina, aspartato, CO 2 y derivados reducidos de tetra hidrofolato ( fig. 8-11A ). La biosíntesis de purina posee rigurosa regulación en respuesta a las nece sidades ’siológicas. La molécula central que regula la síntesis de purinas es el fosforribosil pirofosfato (PRPP). Hay cuatro pasos principales para la sín tesis de ribonucleótidos de purina (’g. 8-11B). La síntesis de purinas comienza con la reac ción de la ribosa-5-fosfato de la vía de la pentosa fosfato con el ATP para formar 5-fosforribo sil-1-pirofosfato (PRPP) en una reacción catali zada por la PRPP sintetasa. El PRPP es el azúcar intermedio activado para las vías de novo y de res cate de la síntesis de los nucleótidos de purina y pirimidina. La actividad de la PRPP sintetasa se activa con fosfato inorgánico y se inhibe con puri na-5 ′ -ribonucleótidos y, en particular, con AMP y GMP. Una mayor concentración de purina-5 ′ -ri bonucleótidos signi’ca que la síntesis de nucleóti dos es su’ciente en la célula. Tras la formación de PRPP, su fracción de pi rofosfato se sustituye por un grupo amida de glu tamina para generar fosforribosilamina (PRA, por sus siglas en inglés) mediante la glutamina PRPP-amidotransferasa (GPAT). Este es el paso limitante y comprometido de la síntesis de novo de nucleótidos de purina y, por lo tanto, posee gran regulación. La enzima se activa a medida que aumenta la concentración de PRPP. También existe una inhibición alostérica por retroalimen tación por IMP, el nucleótido de purina original, así como por los productos ’nales AMP y GMP. Posterior a la formación de 5-fosforribosila mina (PRA), se producen una serie de reacciones para generar IMP como purina madre . La for mación de IMP es un proceso que consume ener gía, utilizando cinco ATP por cada molécula de IMP producida. También requiere una glicina, un aspartato, un CO 2 y dos moléculas de for miato. Los donantes de las moléculas de formilo son derivados reducidos del tetrahidrofolato en forma de 10-meteniltetrahidrofolato y 10-formil tetrahidrofolato. La vía de las purinas se rami’ca en el IMP para generar AMP y GMP en un proceso de dos pasos que requiere energía. La síntesis de AMP y GMP a partir de IMP se regula de forma recíproca. Mien tras que la conversión de IMP en AMP requiere GTP, la conversión de IMP en GMP requiere ATP. Así, niveles elevados de GTP favorecen la conver Copyright mación de IMP es un proceso que consume ener © 2024 Posterior a la formación de 5 Wolters existe una inhibición alostérica por retroalimen Kluwer, nucleótidos de purina y, por lo tanto, posee AT). Este es el paso

A

CO 2

Glicina

Aspartato (N)

N 7

6

N

1

5

N 10 -Formil FH 4

8

9

2

3 4

N RP

N 10 -Formilo FH 4

N

Glutamina (amida N)

Glutamina (amida N)

R5P + ATP

B

Glutamina + PRPP

PRA reproduction of the content is is prohibited. Glicina, Glutamina, Aspartato CO 2 2 N 10 - Formiltetrahidrofolato 4 ATP Glutamina PRPP-amidotransferasa

IMP

GTP

Aspartato

ATP

Inc. Unauthorized

Glutamina

GMP

AMP

ADP

GDP

GTP

ARN

ATP

RR

RR

dGDP

dGTP

dADP

ADN

dATP

FIGURA 8-11 Síntesis de novo de purinas. Las fuentes de los átomos que forman el anillo de purina se muestran junto a cada átomo. PRPP, 5 ′ ‑fosforribosil‑ 1 ′ ‑pirofosfato; RP, ribosa‑5‑fosfato; R5P, ribosa‑5‑ fosfato; RR, ribonucleótido reductasa. (Modificada de Lieberman MA, Ricer R. BRS Biochemistry, Molecular Biology, and Genetics . 7th ed. Wolters Kluwer; 2019.)

sión de IMP en AMP. Por otro lado, altos niveles de ATP favorecen la conversión de IMP en GMP. Esta reciprocidad de regulación permite a la célula