Principios de Farmacología

82  Principios fundamentales de farmacología

estrógeno uterinos y pueden usarse para tratar o prevenir el cán- cer de mama con un riesgo menor de cáncer endometrial ( véase el cap. 30). Las etiquetas de los productos describen la evaluación de la fase I de cada fármaco en la sección “Carcinogénesis, mutagé- nesis, impedimento de la fertilidad”. No es raro encontrar ahí descripciones de estudios en roedores que sugieren el potencial carcinogénico de los fármacos. Como los mutágenos no suelen desarrollarse como fármacos (con las excepciones menciona- das), los tumores relacionados con el tratamiento que se ob- servan en estos estudios de por vida en roedores a los que se administran altas dosis de fármacos, por lo general se atribuyen a mecanismos no genotóxicos (epigenéticos). Para valorar si los hallazgos en roedores representan un riesgo para la población de pacientes voluntarios es importante entender el mecanismo por el que ocurren estos tumores. Por ejemplo, el inhibidor de la bomba de protones omeprazol causa tumores en las células gástricas similares a los enterocromafines (ECL) de roedores, su desarrollo se debe a un aumento sostenido relacionado con la dosis de gastrina, secundario al efecto deseado del compuesto (disminuir la secreción ácida). Sin embargo, las exposiciones que se requieren para una elevación sostenida de gastrina y la formación de tumores en roedores excedieron por mucho las re- queridas para la eficacia en pacientes. Aún más, las elevaciones de gastrina observadas en los pacientes son de baja magnitud y no sostenidas. Así, el hallazgo carcinogénico en los estudios con roedores no se considera un indicio de riesgo para el desa- rrollo de tumores en pacientes tratados con omeprazol. Teratogénesis por farmacoterapia Los fármacos que se dan a las pacientes embarazadas pueden tener efectos adversos en el feto. La teratogénesis es la induc- ción de defectos estructurales en el producto, y un teratógeno es una sustancia que puede inducir tales defectos. La exposición del feto a un fármaco se determina por la absorción, la distribu- ción, el metabolismo y la excreción maternos del fármaco y por la capacidad del teratógeno activo para cruzar la placenta. Estos problemas se discuten más adelante en el recuadro 6-1. Fármacos que quizá tengan pocos efectos adversos en la madre pueden causar daño sustancial al feto; como su desa- rrollo tiene tiempos precisos, el efecto teratogénico de cual- quier sustancia depende del momento del desarrollo en que se da la exposición. En humanos la organogénesis suele ocurrir entre la tercera y octava semanas de gestación, y es durante este período que los teratógenos tienen efectos más profun- dos. Antes de la tercera semana, la mayoría de los compuestos tóxicos causa la muerte del embrión y el aborto espontáneo, pero después de la organogénesis los compuestos teratogénicos pueden afectar el crecimiento y la maduración funcional de los órganos, sin afectar el plan básico de desarrollo. Por ejemplo, el ácido retinoico (vitamina A) posee una importante toxicidad teratogénica especifica. Este agente activa los receptores reti- noides nucleares (RAR) y los receptores retinoides X (RXR) que regulan varios eventos transcripcionales clave durante el desarrollo. Dada la gravedad de los defectos de nacimiento que pueden ocurrir, las mujeres que toman agonistas RAR/ RXR como isotretinoína para el acné deben firmar un consen- timiento informado requerido por la FDA para manifestar que están conscientes del riesgo de serios defectos de nacimiento relacionados con el fármaco. Otro ejemplo de un efecto teratogénico específico es la ex- posición in utero del feto a los inhibidores de ECA . Aunque antes no estaban contraindicados en el primer trimestre de embarazo,

evitar la selección de compuestos para desarrollo de fármacos que exhiben una prolongación significativa del intervalo QTc o afinidad para unirse con los receptores 5-HT 2B . Toxicidad pulmonar inducida por fármacos Los efectos adversos en los pulmones van de exacerbaciones agudas y reversibles de los síntomas asmáticos a daño crónico caracterizado por remodelación y/o fibrosis. La obstrucción reversible de la vía aérea puede asociarse con el tratamiento antagonista del b -adrenoceptor, mientras que el daño crónico se observa en algunos pacientes que reciben el agente quimiotera- péutico bleomicina o el antiarrítmico amiodarona . La respuesta a la lesión después del daño celular está determinada en gran parte por la capacidad regenerativa del órgano objetivo. Los daños repetidos al pulmón, en particular a las células epiteliales que recubren las vías aéreas conductoras y los alveolos, pue- den lograr la regeneración. Sin embargo, los ciclos repetidos de daño epitelial también pueden causar una deposición excesiva de colágeno y proteínas matrices extracelulares en el septum alveolar y los espacios alveolares, lo que ocasiona fibrosis pul- monar, que se manifiesta como pérdida de la función pulmonar: la bleomicina y amiodarona están contraindicadas en pacien- tes con enfermedad en el parénquima pulmonar, porque ambos Los fármacos (y otros agentes) que pueden causar cáncer se de- nominan carcinógenos . En una definición más amplia, un carci- nógeno es un traumatismo químico, físico o biológico que actúa al causar tipos específicos de daño al ADN (estos agentes se de- nominan iniciadores ) o facilitar la proliferación de células que llevan mutaciones precancerosas (estos agentes son promotores ). Los iniciadores actúan al dañar el ADN, o al interferir con su replicación o mecanismos de reparación. La mayoría de los ini- ciadores son especies reactivas que modifican de modo covalente la estructura del ADN, lo que evita la replicación exacta y, si no se reparan o se reparan mal, causan una o más mutaciones. Si la mu- tación afecta a un gen que controle la regulación del ciclo celular puede iniciarse una transformación neoplásica. La carcinogénesis es un proceso complejo que involucra múltiples cambios genéticos y epigenéticos, que suele tener lugar durante años o décadas. La mayoría de las áreas terapéuticas evitan los compuestos que causan un daño directo al ADN; sin embargo, el daño al ADN y/o la interferencia con su reparación es el efecto terapéutico de- seado de muchos agentes neoplásicos. El daño a los progenitores de las células sanguíneas normales es un importante efecto ad- verso específico de los agentes alcalinizantes citotóxicos usados en la quimioterapia ( clorambucil , ciclofosfamida , melfalán , mos- tazas nitrogenadas y nitrosoureas ). Estos agentes pueden causar mielodisplasia y/o leucemia mielógena aguda (LMA). De hecho, 10 a 20% de los casos de LMA en Estados Unidos fueron se- cundarios al tratamiento de otros cánceres con dichos antican- cerígenos. agentes pueden causar fibrosis pulmonar. Carcinogénesis por farmacoterapia

El tamoxifeno , un modulador de los receptores de estrógeno no genotóxico, es un tratamiento efectivo en pacientes con cáncer de mama sensible al estrógeno, pero este agente también aumenta el riesgo de algunos tumores. Aunque el tamoxifeno es un anta- gonista de los receptores de estrógeno en el seno, es un agonista parcial en otros tejidos que expresan receptores de estrógeno, en particular el útero. Por tanto, un efecto adverso del tratamiento del cáncer de mama con tamoxifeno puede ser el desarrollo de cáncer de endometrio. Los nuevos moduladores de los receptores de estrógeno, como raloxifeno , no estimulan a los receptores de AMPLE