Principios de Farmacología

Capítulo 6  Toxicidad de los fármacos  79

La inmunotoxicidad , o daño al sistema inmunitario, puede ocurrir como un efecto adverso de un tratamiento o, bien, como su intención específica. Los agentes citotóxicos utilizados en la quimioterapia para el cáncer están diseñados para matar a las células neoplásicas proliferantes pero también producen un daño rutinario a las células normales que proliferan en la médula espi- nal, los tejidos linfoides, el tracto gastrointestinal y lo folículos pilosos a las concentraciones requeridas para la eficacia del fár- maco. Por lo general existe muy poco margen de seguridad para estos agentes en cuanto al daño a los tejidos normales, y el éxito del tratamiento depende de una mayor sensibilidad de las células cancerosas comparadas con los tejidos normales ( véase el cap. 33). El riesgo aumentado de infección a menudo acompaña al tratamiento con agentes que son citotóxicos para los leucocitos. El margen entre los efectos adversos y los efectos terapéuticos puede aumentar con el uso de agentes que estimulan la produc- ción de leucocitos (p. ej., filgrastim ). La focalización del sistema inmunitario puede ser apropiada cuando la enfermedad es causada o exacerbada por una respuesta inmunitaria dañina ( véase el cap. 46). Por ejemplo, los corticos- teroides inhalados pueden usarse para controlar los síntomas en pacientes con exacerbaciones frecuentes y graves de enferme- dad pulmonar obstructiva crónica ( véase el cap. 48). Sin em- bargo, al inhibir las respuestas inmunitarias a microorganismos patógenos, dicho tratamiento también se asocia con un riesgo aumentado de neumonía. Algunas inmunoterapias tienen como blanco a tipos de células específicas en el sistema inmunitario y se asocian con un riesgo aumentado de infección grave. Rituximab es un anticuerpo mono- clonal (mAb) que apunta a células B CD20 positivas, involucra- das en la patogénesis del linfoma no Hodgkin (células B CD20 positivas malignas) y la artritis reumatoide (células B CD20 positivas productoras de anticuerpos). Dos efectos adversos potencialmente graves que se han observado con el rituximab son la leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML), una in- fección causada por un poliomavirus, el virus JC (VJC), y la reactivación de la hepatitis B con potencial para convertirse en hepatitis fulminante. Por lo general estos agentes infecciosos se prescriben en su forma latente antes del tratamiento con rituxi- mab, pero la pérdida de inmunocompetencia como resultado del tratamiento permite la expresión de estas graves infecciones. De modo similar, efalizumab es un anticuerpo monoclonal que apunta a CD11a, la subunidad alfa del antígeno-1 relacionado con la función del leucocito (LFA-1), que se expresa en todos los leucocitos. Al disminuir la expresión de CD11a en la super- ficie celular, e inhibir la unión de LFA-1 con la molécula-1 de adhesión intercelular (ICAM-1), efalizumab inhibe la adhesión leucocitaria y es una inmunoterapia efectiva para la psoriasis. Sin embargo, como CD11a también se expresa en la superficie de linfocitos b , monocitos, neutrófilos, células asesinas natu- rales y otros leucocitos, efalizumab también puede afectar la activación, adhesión, migración y destrucción de estas células. Al igual que rituximab, efalizumab se ha relacionado con PML; este grave efecto adverso condujo a su retiro del mercado en 2009. Un aumento similar en la frecuencia de PML se ha en- contrado en pacientes que reciben natalizumab para la escle- rosis múltiple. Natalizumab se une a la subunidad a 4 de las integrinas a 4 b 1 y a 4 b 7 expresadas en la superficie de todos los leucocitos, excepto los neutrófilos; al inhibir la adhesión me- diada por a 4 de los leucocitos a sus células blanco se evita el reclutamiento y la activación leucocitarios.

también de las células proliferantes de los tejidos normales ( véase la discusión previa). Los tratamientos antineoplásicos focalizados pueden reducir el impacto en las poblaciones de células normales proliferantes ( véase el cap. 33), pero la inmu- nosupresión y la infección aún son un riesgo. En años recientes se han desarrollado numerosos inhibidores de la tirosina cinasa para el tratamiento de tumores malignos. El mecanismo de ac- ción de estos compuestos es la inhibición competitiva con ATP en el sitio de unión de ATP de las cinasas. El papel de las tiro- sinas cinasas en el cáncer se presenta con detalle en el capítulo 40. Sunitinib es un ejemplo de inhibidor anticancerígeno de la tirosina cinasa. Este agente está aprobado para usarse en los tumores gastrointestinales estromales, carcinoma avanzado de la célula renal y tumores neuroendocrinos pancreáticos bien di- ferenciados. Si bien sunitinib es selectivo para VEGF y otros receptores de tirosina cinasas expresadas en estos cánceres, sus efectos adversos incluyen serias infecciones de perineo, tracto respiratorio, tracto urinario y piel, así como sepsis y shock sép- tico. Estas infecciones pueden ocurrir con o sin neutropenia, y la fascitis necrosante del perineo puede llevar a la muerte. También se ha observado un riesgo aumentado de infecciones con los inhi- bidores de tirosina cinasa afatinib , bosutinib , ibrutinib y ponatinib . Hepatoxicidad inducida por fármacos Muchos fármacos son metabolizados en y/o excretados por el hígado, y algunos de estos metabolitos pueden causar daño he- pático. Un ejemplo de importancia clínica es el paracetamol , un analgésico y antipirético muy utilizado. En su rango terapéutico de dosis el paracetamol se metaboliza de modo predominante por glucuronidación y sulfonación, que ocasionan la excreción inmediata de metabolitos; una pequeña fracción de la dosis también se excreta sin cambios. No obstante, como lo ilustra la figura 6-4, el paracetamol también se puede oxidar a una espe- cie reactiva con potencial tóxico, N -acetil - p -benzoquinoneimina ( NAPQI ). El glutatión puede conjugarse con y por tanto desin- toxicar a NAPQI, pero su sobredosis con paracetamol vacía las reservas de glutatión (como pueden hacerlo otras condiciones), liberando a NAPQI para atacar a las proteínas celulares y mito- condriales, lo que lleva en última instancia a la necrosis de los hepatocitos. La administración oportuna (dentro de 10 h de la sobredosis de paracetamol) del antídoto N -acetilcisteína ( NAC ) vuelve a llenar los depósitos de glutatión y puede prevenir la insuficiencia renal y la muerte. Este ejemplo subestima la fre- cuencia de la dosis : aunque millones de personas usan parace- tamol con seguridad todos los días, el mismo fármaco tomado en exceso es responsable de cerca de 50% de los casos de insu- ficiencia renal aguda en Estados Unidos. El hígado metaboliza y excreta muchos compuestos endóge- nos además de los fármacos. De particular interés con respecto a la hepatotoxicidad inducida por fármacos son los transportadores de hepatocitos y las enzimas responsables de la absorción de ácido biliar de la sangre, el procesamiento de ácido biliar dentro del hepatocito y la secreción de ácido biliar al interior de los cana- lículos biliares ( véase el cap. 5). Algunos fármacos comparten estas vías con ácidos biliares endógenos. La inhibición de los transportadores de ácido biliar por un agente o sus metabolitos puede causar una disminución en la secreción del ácido biliar, con subsecuentes aumentos en las concentraciones intracelu- lares y plasmáticas de ácidos biliares y el daño hepatocelular relacionado. La inhibición de la bomba exportadora de sal biliar (BSEP) fue un factor contribuyente en la hepatotoxicidad que causó que troglitazona , un agente sensibilizador de insulina de- sarrollado para tratar la diabetes, se retirara del mercado.

Los agentes antineoplásicos citotóxicos a menudo disminu- yen la proliferación no solo de células cancerosas blanco sino AMPLE