Pavon. Inmunología molecular, celular y traslacional, 2ed

Inmunología molecular, celular y traslacional 431

mientras que el estadio crítico se definió por la identificación de falla respiratoria con requerimiento de ventilación mecánica, choque y confirmación de falla orgánica adicional a la respiratoria. La res- puesta reportada fue que, luego de algunos días de tratamiento, la fiebre remitió, el requerimiento de oxígeno se redujo y los hallazgos de las tomografías mejoraron en 90% de los pacientes. En los resul- tados de laboratorio, los linfocitos regresaron a cifras normales y la proteína C reactiva disminuyó. Este reporte de casos tiene varias limitaciones, en primer lugar que no se hizo como estudio compa- rativo y además no se realizaron las determinaciones séricas de IL-6 después del tratamiento. Esto ha dado lugar al desarrollo de estudios clínicos controlados utilizando tocilizumab en pacientes con neu- monía asociada a COVID-19 y elevación de IL-6. VACUNAS Debido al rápido aumento de las infecciones por SARS-CoV-2 a ni- vel mundial, se han iniciado múltiples esfuerzos de investigación para desarrollar una vacuna eficaz contra el virus SARS-CoV-2. Hasta principios de abril de 2020, se habían registrado 115 candi- datos a vacunas. El desarrollo clásico de este tipo de agentes biológicos implica la investigación de vacunas a partir de virus vivos y de virus ate- nuados; una de las ventajas de esta metodología es que podría pro- ducir inmunogenicidad por su capacidad teórica de estimular TLR3, TLR7/8 y TLR 9. Sin embargo, entre las desventajas de este tipo de vacunas se encuentra el riesgo permanente de obtener, a partir de las cepas vacunales, organismos que recobren su capaci- dad virulenta y patogénica. Otro tipo de vacunas que se han inves- tigado desde 2002 para su uso contra coronavirus son las que en su producción emplean tecnología recombinante de subunidades vi- rales. Estas vacunas parten de la inducción de una respuesta inmu- nológica con base en el desarrollo de anticuerpos neutralizantes contra proteínas específicas del virus (proteína spike ) y su objetivo es evitar su acoplamiento con el receptor ACE2; asimismo, las va- cunas de este tipo se unen a un agonista sintético adecuado de TLR4 conocido como glucopiranosil lípido A (GLA), con el fin de mejorar su inmunogenicidad. Entre los beneficios de su uso se en- cuentra la capacidad de minimizar una respuesta inmunológica exagerada. Otra alternativa son las vacunas de ADN que consisten en la inyección, por medio de plásmidos, del material genético capaz de codificar antígenos (antígeno S) e inducir activación de los linfoci- tos T. Entre los beneficios que puede aportar este tipo de vacunas se encuentran seguridad (no usan microorganismos vivos); capaci- dad de inducir una respuesta inmunológica celular y humoral; fa- cilidad de modificar los antígenos codificados en los plásmidos; menor costo cuando se producen a gran escala; y vida media mayor, por lo que se consigue una mejor estabilidad en cuanto a la tempe- ratura de almacenamiento y transporte. Las proteínas resultantes de la expresión de la información ge- nética codificada en la vacuna pueden salir de la célula o ser degra- dadas en el citoplasma por los proteasomas para ser transportadas al retículo endoplásmico y unirse al MHCI. Esta unión de MHCI y sus epítopes antigénicos se presentan en la superficie de la célula para desencadenar respuestas inmunológicas celulares antíge- no-específicas de linfocitos T CD8+. Hasta el momento no se cuenta con una vacuna aprobada para su uso en humanos contra el COVID-19, sin embargo, se ha obser- vado que la vacunación previa con la vacuna BCG (Bacilo de Calme- tte Guerin), puede reducir la severidad de otras infecciones virales como influenza. De igual modo se ha observado que países con pro- gramas de vacunación de BCG para niños, tienen mejor pronóstico en la lucha contra COVID-19 comparado con aquellos que no la em- plean. Por lo que se está evaluando su papel en la reducción de inci- dencia y gravedad de COVID-19 en personal de salud de Australia. Esto se explica pues la vacuna BCG induce un fenómeno denomina- do “entrenamiento inmunológico”, el cual consiste en cambios epi- genéticos de metilación y acetilación de histonas, en sitios promotores de genes que codifican para citocinas proinflamatorias en monocitos, lo cual potencia la respuesta inmunológica innata a infecciones posteriores.

procesamiento de antígenos y la presentación de autoantígenos me- diada por el MHC-II e interfiere en la activación y diferenciación de linfocitos T y en la expresión de proteínas coestimuladoras (CD154 en TCD4) y de citocinas proinflamatorias (IL-1, IL-6 y TNF- α ). El coronavirus entra en el endosoma e interactúa con los TLR los cuales estimulan vías inflamatorias cuyo objetivo es indu- cir la síntesis de IFN, quimiocinas y citocinas. La HCQ produce aumento del pH endosómico e inhibe así la función de TLR3 y TLR7 que dependen de un ambiente ácido para disminuir la síntesis de las citocinas y modular la respuesta inflamatoria. CQ y HCQ ejercen un efecto antiviral durante la infección ya que pueden glu- cosilar la ACE-2 y bloquear la fusión del virus con la célula huésped ( figura 28-5 ). Un punto a considerar es que las manifestaciones cardiacas relacionadas con el consumo de hidroxicloroquina son manifestaciones iniciales de toxicidad y son potencialmente irre- versibles. Por lo tanto, se requiere la retirada del tratamiento cuan- do las manifestaciones cardiacas están presentes. Biológicos. La tormenta de citocinas y el síndrome de liberación de citocinas (CRS, cytokine release syndrome ) observados en personas con COVID-19 han motivado la búsqueda de alternativas terapéu- ticas que empleen agentes biológicos como, por ejemplo, los anti- cuerpos anti-IL-6R (tocilizumab), los cuales se dirigen hacia el receptor de IL-6. Un estudio sobre el uso de este tipo de agentes que se realizó en China, incluyó 21 pacientes con enfermedad grave por COVID-19; los pacientes se clasificaron en graves o críticos de acuerdo con parámetros ventilatorios: el estadio grave correspondió a respiraciones cortas, frecuencia respiratoria mayor a 30 por mi- nuto, saturaciónmenor a 93% en reposo y PaO 2 /FiO 2 < 300mmHg,

SARS-CoV-2

Hidroxicloroquina Cloroquina

ACE2

Expresión de citocinas

pH

m a

o

s

o

s

i

L

Señalización cGAS-STING

Señalización TLR

Infección y replicación viral

Presentación de autoantígenos mediada por MHC II Figura 28-5. Tanto cloroquina (CQ) e hidrocitocina (HCQ) pueden interferir con la glicosilación de ACE2 e interferir en el acoplamiento con la proteína S del SARS-CoV-2. También pueden aumentar el pH de los endosomas y lisosomas, a través de los cuales se evita el proceso de fusión del virus con las células huésped y la replicación posterior. La HCQ puede aumentar el pH intracelular e inhiben la actividad lisosómica en la presentación de antígenos por el MHCII hacia los linfocitos T también interfiere en la función de TLR evitando la transcripción de genes proinflamatorios, disminuyendo la probabilidad de una respuesta inmunológica inflamatoria exagerada conocido como tormenta de citocinas . SAMPLE Activación de linfocitos T Expresión de CD154 Producción de citocinas (TNF, IL-1, IL-6) pH TLR7 TLR9 cGAS E n d o s o m a A u t o l i s o s o m a