Pavon. Inmunología molecular, celular y traslacional, 2ed

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aumento de IgG detectado en suero. Dentro del escenario conva- leciente de la infección, algunos estudios han identificado que las personas que se recuperan de la infección por SARS (SARS-CoV) presentan una cinética similar con relación a los anticuerpos IgG y NAb. En todas las personas que se estudiaron, se detectaron tí- tulos de IgG y NAb a los 30 días posteriores a la infección y su con- centración fue máxima a los 120 días posteriores al inicio de las manifestaciones clínicas. El descenso fue gradual, haciéndose más notorio a los 7 meses después de la resolución y continuó hasta los 24 meses cuando concluyó su seguimiento ( figura 28-4B ). Para SARS-CoV-2 y derivado de la evolución de la pandemia y del hecho de que SARS-CoV-2 es un virus emergente, aún no se conoce por completo la cinética de anticuerpos para esta entidad. Sin embar- go, algunos informes preliminares han demostrado que los pacien- tes podrían cursar en la fase aguda con una cinética similar a la informada para MERS-CoV que posee una tendencia a aumentar los títulos de IgG e IgM y seroconversión en los días 14 y 12 de ma- nera respectiva. En algunas publicaciones las cineticas son simi- lares; sin embargo, existe la posibilidad de que éstas se alteren debido a factores diversos que suceden en la vida real como la ad- ministración de tratamientos (p. ej., esteroides sistémicos) y esto podría explicar la posible expresión simultánea de ambos anticuer- pos o el aspecto bifásico de IgG en algunos informes ya que los corticoesteroides a dosis altas afectan la respuesta humoral. Co- nocer la dinámica de identificación de anticuerpos ( figura 28-4C ) podría resultar útil para el diagnóstico del padecimiento. Hasta ahora, la prueba qRT-PCR es la que ha demostrado mayor sensibi- lidad durante la primera semana de la infección (66.7%); sin em- bargo, su sensibilidad disminuye una vez que ha concluido este lapso (sensibilidad de 45% a los 14 días). Por otro lado, la detección de anticuerpos IgM e IgG es mayor alrededor del día 8 de la enfer- medad (73 y 54%, respectivamente), y aumenta al avanzar la infec- ción (hasta 94 y 78% respectivamente a los 15 días). Las pruebas de anticuerpos no solo podrían confirmar casos sospechosos, tam- bién podrían revelar quién estuvo infectado y quién fue portador asintomático, ya que hasta una cuarta parte de las personas con infección por SARS-CoV-2 podrían transmitirlo sin saberlo porque sus síntomas son leves. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO Hasta el momento, no existe tratamiento específico para la infec- ción por SARS-CoV-2. Los tratamientos disponibles son esencial- mente de soporte. Diferentes estudios que se realizan a nivel mundial tienen como objetivo la inmunomodulación de los procesos inmunopatogénicos involucrados en esta infección , por ejemplo, el bloqueo del receptor de IL-6 (tocilizumab, sarilumab) y de IL-1 (anakinra); anticuerpos anti-IL-6 (situlximab, clazakizumab); o in- hibidores del inflamosoma NLRP3 (canakinumab), entre otros can- didatos. Sin embargo, opciones de tratamiento actuales que destacan son: Remdesivir. Es un profármaco que se metaboliza dentro de la cé- lula para producir su forma activa, el metabolito GS-441524, el cual constituye un análogo del trifosfato de adenosina (ATP). Este pro- ducto compite con el ATP por la ARN polimerasa y su incorpora- ción en la nueva cadena resulta en la terminación prematura de la síntesis de ARN, de esta forma el medicamento incide en la repli- cación viral. El fármaco se ha probado con éxito en los brotes de ébola y en las epidemias de SARS y MERS. Remdesivir e IFN- β poseen una actividad antiviral in vitro superior a la de otros anti- virales como liponavir y ritonavir. En el modelo murino para SARS- CoV, se administró remdesivir de forma profiláctica y terapéutica y produjo mejoría en la función pulmonar y reducción de la carga viral. Asimismo, cuando se aplicó 24 h antes de la inoculación del virus enmonos Rhesus, no se produjo enfermedad clínica ni se halló evidencia de replicación en tejidos respiratorios y se evitó que se formaran lesiones pulmonares. Su uso implica que la depuración de creatinina de las personas candidatas a recibir el tratamiento sea superior a 30 mL/min y que sus niveles séricos de alanina ami- notransferasa (ALT) y de aspartato aminotransferasa (AST) sean menores a cinco veces el límite superior de su valor normal. Con el régimen terapéutico recomendado, alrededor de 70% de las

Tiempo

Grave Leve/moderada Intensidad de la carga viral y de la respuesta

Carga viral

Linfocitos

Citocinas inflamatorias

coincide con algunos de los hallazgos en pacientes con enfermedad grave por COVID-19 y podría explicar el SDRA. El fenómeno de LHH posee alta mortalidad y su característica más destacada es la hipercitocinemia súbita que se acompaña de falla orgánica múlti- ple. La mitad de los casos exhibe datos de alteraciones pulmonares. Aunado a la tormenta de citocinas, el fenómeno se caracteriza por fiebre elevada de difícil control, disminución en la concentración san- guínea de diferentes subpoblaciones celulares y aumento de la ferri- tina. La LHH primaria presenta disminución en el número, o en la función, de los linfocitos y se determina de forma genética. En COVID-19 este fenómeno semanifiesta como linfopenia secundaria a la infección viral . En ambos casos, la ausencia de respuestas regu- ladora y citotóxica de las células T podría influir en la tormenta de citocinas que es resultado de la hiperinflamación asociada a daño viral grave. Respuesta humoral. La respuesta inmunológica humoral, en es- pecial la producción de anticuerpos neutralizantes (NAb), posee una función transcendente al limitar la infección y evitar futuras reinfecciones. Dentro de las consideraciones inmunopatológicas se ha descrito que el pico en la carga viral en pacientes que padecen SARS por coronavirus coincide con la aparición de una respuesta por anticuerpos dirigidos principalmente hacia las proteínas de la envoltura del virus (en especial hacia la proteína S [ spike ]) y a las proteínas de la nucleocápside. La presencia del complejo S-IgG induce la síntesis de MCP-1 y de IL-8, así como una respuesta me- diada por macrófagos. Durante la infección aguda por coronavirus, en específico por MERS-CoV, 89% de los pacientes desarrolla una respuesta humoral. Al igual que en muchas enfermedades, el pri- mer anticuerpo en ser detectado es IgM (es más evidente al final de la primera semana) y, posteriormente, IgG y anticuerpos neu- tralizantes ( figura 28-4A ). En la mayoría de los pacientes se iden- tificó que la seroconversión ocurre alrededor de la segunda semana después del comienzo de síntomas, y esta cinética no difirió entre sobrevivientes y casos fatales. Sin embargo, cuando la seroconver- sión sucedió durante la primera semana, se reportó mayor super- vivencia. Asimismo, la concentración de anticuerpos neutralizantes en los sobrevivientes fue mayor en comparación con las personas que no se recuperaron. Por otro lado, existe una relación inversa entre los títulos de anticuerpos y las cargas virales. Los NAb habi- tualmente incluyen anticuerpos IgA y son secretados en fluidos respiratorios y saliva. Algunos estudios previos han demostrado que los NAb de tipo IgA anti-MERS-CoV son detectados en secre- ciones respiratorias y esto se correlaciona positivamente con el Figura 28-3. Al inicio de la infección por SARS-CoV-2, en paralelo al aumento de la carga viral, se elevan mediadores característicos de una respuesta inflamatoria, incluyendo diversas citocinas y quimiocinas. Los linfocitos aumentan también, desfasados en tiempo, de manera que su mayor incremento coincide con la disminución tanto de la carga viral como de las citocinas inflamatorias. En los pacientes graves, fundamentalmente con cargas virales muy altas y que desarrollan un SDRA, algunas citocinas y quimiocinas, se encuentran extremadamente elevadas y se mantienen así por más tiempo. A esta elevación extrema se le conoce como tormenta de citocinas y suele acompañarse de una grave linfopenia secundaria.

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