Pavon. Inmunología molecular, celular y traslacional, 2ed

Inmunología molecular, celular y traslacional 427

TLR (vía alternativa) Activación del complemento

Entrada

Tormenta de citocinas

ACE2

Inmunocomplejos (vía clásica)

Liberación de ARN genómico

C3

C3a

Replicación de ARN genómico Traducción

Ribosomas de células huésped

Activación directa (vía de las lectinas)

C5

C5a

IL-1 IL-6 IL-8 IL-21 TNF CCL2

Múltiples proteínas

Proteólisis

5-7 Activación de la respuesta inmunológica innata en pulmón: respuesta inflamatoria descontrolada 7-14

Entrada del virus

Replicación del virus en el pulmón

SDRA

0

1-2

3-5

Día

Remdesivir Ritonavir/lopinavir

Anti-C3

Anti-IL-6 Anti-IL-1? Anti-IFN?

Inhibidores ACE?

Inhibidores específicos de ruta

Anti-C5

Tratamiento

fermedad asociada a COVID-19 y mortalidad, en tanto que en pacientes con un padecimiento moderado las cuentas linfocitarias de CD4+ y CD8+ presentan un ligero incremento. Varios mecanis- mos probablemente contribuyen a la reducción del número de cé- lulas T en la sangre, incluidos los efectos inflamatorios de citocinas. De hecho, la linfopenia parece correlacionar con alteraciones en los niveles séricos de IL-6, IL-10 y TNF- α , mientras que se encontró que los pacientes convalecientes habían restaurado las frecuencias masivas de células T junto con una disminucion de niveles de cito- cinas proinflamatorias en general. Las citocinas como IFN-I y TNF- α pueden inhibir la recircu- lación de células T en la sangre al promover la retención en los ór- ganos linfoides y apego al endotelio aunque debe de ser considerados que existen reportes que sugieren que la IL-6 puede favorecer la muerte de linfocitos T a través de mecanismos mediados por Fas- FasL. En apoyo de esta hipótesis, se encontró que el antagonista del receptor de IL-6 tocilizumab aumenta el número de linfocitos circulantes. El reclutamiento de linfocitos T a los sitios de infección también puede reducir su presencia en sangre, y esto está apoyado por los hallazgos en lavados bronquiales donde se detectó un au- mento significativo de T CD8+. Inducción de respuestas antivirales de los linfocitos T Pocos estudios hasta el momento han caracterizado la inmunidad específica de linfocitos T en la infección por SARS-CoV-2. En pa- cientes recuperados de COVID-19 leve, se detectaron respuestas robustas de células T específicas para las proteínas viales N, M y S, y aquellos pacientes que presentaron COVID severo dos semanas después de su egreso de la UCI presentaron una frecuencia prome- dio de linfocitos T CD4+ y CD8+ en todos los pacientes a de 1.4% y 1.3%, respectivamente, así como de un fenotipo limitado CD45RA y CCR7. Se consideró que esta expresión es característica de linfo- citos TcmCD4+ (memoria central) o linfocitos TemCD8+ (memoria efectora) y Temra (memoria efectora RA). Contribución de las células T a la hiperinflamación COVID-19 Si bien la inducción de una inmunidad robusta mediada por células T es probablemente esencial para un control eficaz del virus, las respuestas desreguladas de los linfocitos T pueden causar inmuno- SAMPLE patología y contribuir a formas graves de la enfermedad en pacien- tes con COVID-19. En estudios clínicos se ha detectado en PBMC provenientes de pacientes COVID en estado crítico un aumento significativo de la frecuencia células T CD4+,GM-CSF+ capaces de una “prodigiosa” producción ex vivo de IL-6 e IFN- g. Se debe destacar que los linfo- citos T CD4+ GM-CSF+ han sido previamente implicados en enfer- medades inflamatorias autoinmunes como la esclerosis múltiple o juvenil, la artritis reumatoide y en sepsis. Adicionalmente estos mismos estudios reportaron la disminu- ción del número de células Treg en casos graves de COVID-19 una pérdida de Tregs podría facilitar el desarrollo de la inmunopa- tología pulmonar COVID-19. Del mismo modo, también se ha re- portado en formas graves de la enfermedad una disminución del número de linfocitos de las células T gδ . Respuesta celular. Hiperinflamación y tormenta de citocinas. Como es de esperarse, la alta capacidad de replicación del SARS- CoV-2 en el organismo humano, y el daño en los distintos órganos que invade, empezando por los pulmones, provocan una respuesta inflamatoria de intensidad proporcional a la carga viral y al daño tisular. Al inicio de la infección por SARS-CoV-2 se elevan las pro- teínas de fase aguda que corresponden a los marcadores caracte- rísticos de una respuesta inflamatoria, como la proteína C reactiva, la velocidad de sedimentación globular y la ferritina. Asimismo, se produce aumento de algunas de las citocinas que se relacionan con la respuesta inflamatoria como TNF- α , IL-1 β , IL-18, IL-6, IL-17, IFN- g e IL-1Ra. Además, se ha encontrado elevación de otras qui- miocinas como IL-10, MCP-1, MCP-3, M-CSF, MIP-1 α e IP-10. Lo anterior coincide con el infiltrado de neutrófilos, monocitos ymacró- fagos que se ha encontrado en pulmones, y con los transcritos de quimiocinas que reclutan neutrófilos y monocitos como CXCL8, CCL2 y CCL7, entre otras, que se han encontrado en el líquido de la- vado broncoalveolar. En los pacientes graves que desarrollan SDRA, sumado a coagulación intravascular diseminada y falla orgánica múltiple, se han encontrado concentraciones muy elevadas de algu- nas citocinas y quimiocinas, principalmente TNF- α , IL-1 β , IL-6, IL-7, IL- 10, IL-1Ra, e IP-10. Esta elevación tan extrema se denomina tormenta de citocinas . Este síndrome posee una alta mortalidad y se observa principalmente en personas con comorbilidades como dia- Figura 28-2. Participación del sistema de complemento en la infección por SARS-CoV-2 Durante la infección por SARS-CoV-2 las tres vías del complemento se activan y participan en la fisiopatología, su sobreactivación contribuye al desarrollo de la tormenta de citocinas y de acuerdo a los reportes histopatológicos, estaría relacionado con el desarrollo de complicaciones trombóticas.