Nachman.Manual de glomerulonefritis

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Manual de glomerulonefritis

Patrick H. Nachman Michelle N. Rheault Edgar V. Lerma

Manual de glomerulonefritis

Infografías creadas por: Edgar V. Lerma, MD - Lead University of Illinois at Chicago/ Advocate Christ Medical Center Associates in Nephrology Chicago, Illinois USA Sophia L. Ambruso, DO

Rocky Mountain Regional VA Medical Center University of Colorado School of Medicine Aurora, Colorado USA Gerren Hobby, MD NEA Baptist Memorial Hospital Jonesboro, Arkansas USA Michelle Lim, MBChB

James Cook University Hospital Middlesbrough, United Kingdom Sinead Stoneman, MB, BCh, BAO (Hons) Cork University Hospital Cork, Ireland Carlo Nemesio B. Trinidad, MD Dagupan Doctors Villaflor Memorial Hospital Pangasinan, Philippines

Manual de glomerulonefritis

Editores Patrick H. Nachman, MD, FASN Professor of Medicine Director, Division of Nephrology and Hypertension Director, Minnesota Multidisciplinary Vasculitis Program Medical Director, M Health Fairview Nephrology Service Line

University of Minnesota Minneapolis, Minnesota

Michelle N. Rheault, MD Associate Professor, Department of Pediatrics Director, Division of Pediatric Nephrology

University of Minnesota Minneapolis, Minnesota Edgar V. Lerma, MD, FACP, FASN, FPSN (Hon) Clinical Professor of Medicine Section of Nephrology University of Illinois at Chicago College of Medicine/Advocate Christ Medical Center Oak Lawn, Illinois

Av. Carrilet, 3, 9. a planta, Edificio D - Ciutat de la Justícia 08902 L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona (España) Tel.: 93 344 47 18 Fax: 93 344 47 16 e-mail: consultas@wolterskluwer.com

Revisión científica Óscar López Santiago

Profesor de Medicina de la Universidad Anáhuac México. Medicina interna, cuidados intensivos y cardioneu mología en el Centro Médico Nacional 20 de Noviembre y el Centro Médico Nacional La Raza, México. Juan Carlos Ramírez-Sandoval Doctor en Ciencias Médicas. Médico Adscrito Especialista del Departamento de Nefrología y Metabolismo Mineral, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán. Profesor Titular de Asigna tura, Facultad de Medicina, Universidad Nacional Autónoma de México, México.

Traducción Ana Beatriz Damián Montes Traductora y editora profesional, México

Dirección editorial: Carlos Mendoza Editora de desarrollo: Núria Llavina

Gerente de mercadotecnia: Pamela González Cuidado de la edición: Doctores de Palabras Adaptación de portada: Alberto Sandoval Impresión: Mercury Print Productions / Impreso en Estados Unidos

Se han adoptado las medidas oportunas para confirmar la exactitud de la información presentada y des cribir la práctica más aceptada. No obstante, los autores, los redactores y el editor no son responsables de los errores u omisiones del texto ni de las consecuencias que se deriven de la aplicación de la información que incluye, y no dan ninguna garantía, explícita o implícita, sobre la actualidad, integridad o exactitud del contenido de la publicación. Esta publicación contiene información general relacionada con tratamientos y asistencia médica que no debería utilizarse en pacientes individuales sin antes contar con el consejo de un profesional médico, ya que los tratamientos clínicos que se describen no pueden considerarse recomendaciones absolutas y universales. El editor ha hecho todo lo posible para confirmar y respetar la procedencia del material que se reproduce en este libro y su copyright. En caso de error u omisión, se enmendará en cuanto sea posible. Algunos fármacos y productos sanitarios que se presentan en esta publicación solo tienen la aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) para uso limitado al ámbito experimental. Compete al profesional sanitario averiguar la situación de cada fármaco o producto sanitario que pretenda utilizar en su práctica clínica, por lo que aconsejamos consultar con las autoridades sanitarias competentes. Derecho a la propiedad intelectual (C. P. Art. 270) Se considera delito reproducir, plagiar, distribuir o comunicar públicamente, en todo o en parte, con ánimo de lucro y en perjuicio de terceros, una obra literaria, artística o científica, o su transformación, interpretación o ejecución artística fijada en cualquier tipo de soporte o comunicada a través de cualquier medio, sin la autorización de los titulares de los correspondientes derechos de propiedad intelectual o de sus cesionarios.

Edición en español de la obra original en lengua inglesa Handbook of Glomerulonephritis, 1. a edición, editada por Patrick H. Nachman, Michelle N. Rheault y Edgar V. Lerma, y publicada por Wolters Kluwer Copyright © 2024 Wolters Kluwer Two Commerce Square 2001 Market Street Philadelphia, PA 19103 ISBN de la edición original: 978-1-975191-06-1 Copyright © 2024 Wolters Kluwer, Inc. Unauthorized reproduction of the content is prohibited.

Dedicatoria A mi esposa Deedee, mis hijos Sophie y Henry, mis padres Henry y Nadia, y mis mentores Ronald J. Falk y J. Charles Jennette.

—Dr. Nachman

Dedico este libro a mi marido, Rob, y a mis dos hijas, Sophia y Julia, que me apoyan en todo y toleran mi amor por todo lo renal. También dedico este libro a mis pacientes, que me han enseñado más de lo que podría hacerlo cualquier libro de texto. —Dra. Rheault Dedico este libro a mi esposa, Michelle, y a mis dos hijas, Anastasia e Isabella, quienes han sido sumamente pacientes y me han apoyado inmensamente en todos mis esfuerzos . . . verdaderamente, siguen siendo mi inspiración diaria. —Dr. Lerma

COLABORADORES

Anthony Chang, MD Professor Pathology University of Chicago Chicago, Illinois Frank Cortazar, MD Director, Vasculitis and Glomerular Center Nephrology New York Nephrology Albany, New York Vimal K. Derebail, MD, MPH, FASN Associate Professor of Medicine UNC Kidney Center Division of Nephrology and Hypertension University of North Carolina at Chapel Hill

Radica Z. Alicic, MD, MSc Associate Director for Research Providence Medical Research Center Providence St. Joseph Health Spokane, Washington Rupali S. Avasare, MD Assistant Professor of Medicine Division of Nephrology and Hypertension, Department of Internal Medicine Oregon Health & Science University Portland, Oregon Shanthi S. Balani, MD Assistant Professor of Pediatrics Division of Pediatric Nephrology University of Minnesota Minneapolis, Minnesota Lihong Bu, MD, PhD Senior Associate Consultant Department of Laboratory Medicine and Pathology Mayo Clinic Rochester, Minnesota Dawn J. Caster, MD Assistant Professor of Medicine Division of Nephrology and Hypertension University of Louisville Louisville, Kentucky Rahul Chanchlani, MD, MSc, FASN Associate Professor, Division of Pediatric Nephrology Department of Pediatrics McMaster Children’s Hospital Hamilton, Ontario, Canada

Chapel Hill, North Carolina Bradley P. Dixon, MD, FASN Associate Professor of Pediatrics and Medicine Renal Section, Department of Pediatrics University of Colorado School of Medicine Aurora, Colorado Koyal Jain, MD, MPH Assistant Professor of Medicine Division of Nephrology and Hypertension, Department of Medicine University of North Carolina at Chapel Hill Chapel Hill, North Carolina Copyright © 2024 Wolters Kluwer, Inc. Unauthorized reproduction of the content is prohibited.

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Colaboradores

Sarah J. Kizilbash, MD, MS Assistant Professor of Pediatrics Division of Pediatric Nephrology, Department of Pediatrics

Kenar D. Jhaveri, MD Professor of Medicine Glomerular Center at Northwell/ Division of Kidney Diseases and Hypertension Donald and Barbara Zucker School of Medicine at Hofstra/ Northwell Great Neck, New York Jaya Kala, MD Assistant Professor Division of Renal Diseases and Hypertension, Department of Internal Medicine UT Health Science Center at Houston—McGovern Medical School Houston, Texas Mahmoud Kallash, MD Associate Professor of Pediatric Nephrology Division of Nephrology and Hypertension Nationwide Children’s Hospital The Ohio State University Columbus, Ohio Sabine Karam, MD Assistant Professor of Medicine Division of Nephrology and Hypertension, Department of Medicine

University of Minnesota Minneapolis, Minnesota Anne M. Kouri, MD, MS

Assistant Professor of Pediatrics Division of Pediatric Nephrology, Department of Pediatrics University of Minnesota Minneapolis, Minnesota Louis-Philippe Laurin, MD, MSc Nephrologist Division of Nephrology Maisonneuve-Rosemont Hospital Montreal, Québec, Canada Mathieu Lemaire, MSc, MDCM, FRCPC, PhD Assistant Professor Department of Paediatrics University of Toronto Toronto, Ontario, Canada Nelson Leung, MD Professor of Medicine Division of Nephrology and Hypertension and Division of Hematology Mayo Clinic Rochester, Minnesota Laura H. Mariani, MD, MS Assistant Professor of Medicine Division of Nephrology University of Michigan Ann Arbor, Michigan Patrick H. Nachman, MD, FASN Professor of Medicine Director, Division of Nephrology and Hypertension Director, Minnesota Multidisciplinary Vasculitis Program Medical Director, M Health Fairview Nephrology Service Line

University of Minnesota Minneapolis, Minnesota Bryce A. Kerlin, MD Professor of Pediatrics Department of Pediatrics

The Ohio State University College of Medicine & Nationwide Children’s Hospital Columbus, Ohio Jason Kidd, MD Associate Professor Department of Internal Medicine VCU Health Richmond, Virginia

University of Minnesota Minneapolis, Minnesota

Colaboradores

Samih H. Nasr, MD Professor Department of Laboratory Medicine and Pathology Mayo Clinic Rochester, Minnesota Joshua J. Neumiller, PharmD Vice-Chair and Professor Department of Pharmacotherapy Washington State University Spokane, Washington Michelle M. O’Shaughnessy, MB, BCh, BAO, MS Consultant Nephrologist Department of Renal Medicine Cork University Hospital Cork, Ireland Andrea L. Oliverio, MD, MSc Assistant Professor Department of Internal Medicine—Nephrology University of Michigan Ann Arbor, Michigan Kikachukwu Otiono, BA Medical Student Michael G. DeGroote School of Medicine McMaster University Hamilton, Ontario, Canada Monica L. Reynolds, MD, MSCR Assistant Professor Division of Nephrology and Hypertension, Department of Medicine University of North Carolina at Chapel Hill Chapel Hill, North Carolina Michelle N. Rheault, MD Associate Professor, Department of Pediatrics Director, Division of Pediatric Nephrology

Virginie Royal, MD Associate Professor Department of Pathology and Cellular Biology University of Montreal Montreal, Québec, Canada Manish K. Saha, MD Assistant Professor of Medicine Department of Medicine University of North Carolina at Chapel Hill Chapel Hill, North Carolina Samar M. Said, MD Assistant Professor Department of Laboratory Medicine and Pathology Mayo Clinic Rochester, Minnesota Purva Sharma, MD Assistant Professor of Medicine Department of Nephrology Donald and Barbara Zucker School of Medicine at Northwell Health/ Glomerular Center at Northwell Health Manhasset, New York James F. Simon, MD, MBA Staff Nephrologist Department of Kidney Medicine Cleveland Clinic Cleveland, Ohio Meghan Sise, MD, MS Assistant Professor Division of Nephrology, Department of Medicine Massachusetts General Hospital

Boston, Massachusetts Patrick Taus, MD, PhD Research Fellow Division of Nephrology and Hypertension, Department of Medicine University of North Carolina at Chapel Hill Chapel Hill, North Carolina

University of Minnesota Minneapolis, Minnesota

Colaboradores

Qiyu Wang, MD Nephrology Fellow Division of Nephrology, Department of Medicine Massachusetts General Hospital Boston, Massachusetts Scott E. Wenderfer, MD, PhD Associate Professor

A. Neil Turner, PhD, FRCPE Professor of Nephrology Renal Medicine, Centre for Inflammation Research University of Edinburgh Edinburgh, Scotland Katherine R. Tuttle, MD Professor of Medicine Executive Director of Research Nephrology Division

Department of Pediatrics Baylor College of Medicine Houston, Texas Katti Woerner, DO Assistant Professor Division of Nephrology and

Providence Medical Research Center University of Washington/Providence Inland Northwest Seattle and Spokane, Washington Chia-shi Wang, MD, MSc Assistant Professor Department of Pediatrics Emory University School of Medicine Atlanta, Georgia

Hypertension, Department of Medicine

University of Minnesota Minneapolis, Minnesota

PREFACIO

Hace más de 2000 años, Hipócrates observó que «cuando hay burbujas en la super ficie de la orina, indica una enfermedad del riñón y que la enfermedad será prolon gada». Solo en sus sueños más descabellados podría haber imaginado la explosión de conocimientos y tratamientos para los trastornos glomerulares que han surgido en las últimas décadas. Mientras que algunos trastornos glomerulares se consideraban «idiopáticos», ahora sabemos que son causados por variantes genéticas, autoanticuer pos u otra fisiopatología específica. En el caso de algunos trastornos glomerulares que no tenían tratamientos específicos y cuyos resultados eran constantemente malos, ahora disponemos de fármacos o ensayos clínicos en curso para mejorar la vida de los pacientes afectados por estos trastornos complejos. Para el nefrólogo ocupado es un reto mantenerse al día con esta oleada de información. Es en este contexto que hemos creado la primera edición del Manual de glomerulonefritis. El Manual de glomerulonefritis incluye una amplia gama de temas escritos por expertos en el campo de los trastornos glomerulares. La obra comienza con capítulos sobre los mecanismos generales de la lesión glomerular, la patología renal y las compli caciones frecuentes del estado nefrótico. Siguen capítulos sobre trastornos glomerulares particulares que incluyen detalles sobre la fisiopatología, la patología, la presentación clínica, la evolución y el tratamiento de cada uno de ellos. Además de los trastornos glomerulares habituales, también se incluyen capítulos sobre trastornos glomerulares inducidos por infecciones y fármacos, trastornos glomerulares relacionados con el tratamiento del cáncer y trastornos glomerulares relacionados con el embarazo. Cada capítulo está ilustrado con tablas y algoritmos útiles y concisos para ayudar al ocu pado nefrólogo o residente de nefrología a atender al paciente que tiene delante. Ade más, hemos incluido infografías en la mayoría de los capítulos para ilustrar los ensayos clínicos importantes u otros estudios para cada trastorno glomerular. Se agradece especialmente a nuestro equipo de infografía, que ha conseguido que estos estudios cobren vida en la página. Los trastornos glomerulares atraviesan toda la vida y afectan a lactantes, niños, adultos y ancianos. Cada capítulo incluye un análisis específico de las diferencias en el abordaje diagnóstico o terapéutico en los niños en comparación con los adultos, cuando es relevante. Manual de glomerulonefritis es producto del amor. Muchos de los editores y auto res han dedicado su vida a aprender más sobre estos trastornos con el fin de mejorar los resultados para nuestros pacientes y están encantados de compartir estos capí tulos con el lector. Estamos en deuda con su «apertura para este trabajo de colabora ción». Además, nos gustaría expresar nuestra más sincera gratitud a todo el personal de Wolters Kluwer, que nos ha ayudado a llevar este libro a su concreción, en particular a Ariel S. Winter, nuestra editora de desarrollo, y a Subhash Nataraj, nuestro director de proyecto, quienes han sido sumamente pacientes con nuestras dilaciones y obsti nación ocasional.

Aprovechamos esta oportunidad para dar las gracias a nuestros profesores y men tores, que dedicaron su propio tiempo a enseñarnos y formarnos para convertirnos en nefrólogos y educadores. Damos las gracias a nuestros antiguos alumnos y residentes por inspirarnos a enseñar. Por encima de todo, damos las gracias a nuestros pacientes y Copyright © 2024 Wolters Kluwer, Inc. Unauthorized reproduction of the content is prohibited.

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Prefacio

a sus familias y cuidadores, que nos enseñaron pacientemente a ser mejores médicos. Sin su participación altruista en los estudios clínicos, el avance del conocimiento y el desarrollo de los tratamientos nuevos y mejorados serían imposibles. A nuestros lectores, esperamos que puedan aplicar los conocimientos extraídos de este texto en sus respectivas prácticas clínicas. Esperamos que les resulte útil.

Patrick H. Nachman Michelle N. Rheault Edgar V. Lerma

CONTENIDO

Colaboradores . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .vii Prefacio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . xi I. INTRODUCCIÓN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1 1 Introducción a la patogenia de las glomerulopatías . . . . . . . . 3 2 Introducción a la biopsia renal y la patología glomerular básica. 16 3 Abordaje del diagnóstico de las glomerulopatías . . . . . . . . . . 27 II. ENFERMEDADES ASOCIADAS AL SÍNDROME NEFRÓTICO . . . . . 41 4 Manifestaciones extrarrenales del síndrome nefrótico . . . . 43 5 Enfermedad de cambios mínimos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58 6 Glomeruloesclerosis focal y segmentaria . . . . . . . . . . . . . . . . 83 7 Síndrome nefrótico congénito . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99 8 Nefropatía membranosa 116 9 Glomerulonefritis fibrilar e inmunotactoide . . . . . . . . . . . . . . 145 10 Nefropatía diabética . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 170 III. ENFERMEDADES ASOCIADAS A LA NEFRITIS . . . . . . . . 199 11 Nefropatía por inmunoglobulina A y vasculitis porinmunoglobulinaA................................201 12 Nefritis lúpica (incluido el síndrome de anticuerpos antifosfolípidos)......................................229 13 Vasculitis asociada a autoanticuerpos anticitoplasma de neutrófilos y enfermedad antimembrana basal glomerular . . 250 14 Amiloidosis..........................................274 15 Enfermedades relacionadas con las inmunoglobulinas monoclonales no amiloides . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 290

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Contenido

16 Glomerulonefritis asociada a infecciones bacterianas en adultos y niños . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 316 17 Glomerulonefritis periinfecciosa asociada a infecciones virales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 339 18 Glomerulonefritis relacionada con fármacos . . . . . . . . . . . . 363 19 Glomerulopatías asociadas al cáncer y a su tratamiento . . 375 20 Glomerulopatía por desregulación del complemento (glomerulopatía por C3, síndrome urémico hemolítico atípico) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .399 IV. GLOMERULOPATÍAS HEREDITARIAS . . . . . . . . . . . . 417 21 SíndromedeAlport...................................419 V. POBLACIONES ESPECIALES . . . . . . . . . . . . . . . 433 22 Glomerulopatía en el embarazo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 435

Índice alfabético de materias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 457

SECCIÓN I

Introducción

Introducción a la patogenia de las glomerulopatías Patrick H. Nachman, Michelle N. Rheault y Virginie Royal

El estudio de las glomerulopatías es un campo de la nefrología rico y apasionante, pero también desafiante. Las glomerulopatías constituyen varias enfermedades, las cuales evolucionan rápidamente en número y complejidad a medida que mejora nuestra comprensión de sus mecanismos patogénicos subyacentes. Las glomerulopatías sue len ser enfermedades raras, por lo que los pacientes pueden requerir la derivación a centros especializados para su diagnóstico y tratamiento. Debido a esta complejidad, el diagnóstico de las glomerulopatías representa la labor de investigación de un equipo asistencial multidisciplinario en expansión. De hecho, además del núcleo compuesto por el nefrólogo y el nefropatólogo, la evaluación completa de los pacientes con enfer medad glomerular implicará cada vez más a profesionales de la genética, la inmuno logía, la reumatología, la hematología, la oncología, la infectología, la farmacología y la enfermería. El papel del nefrólogo es dirigir y coordinar esta investigación, a veces compleja, para llegar a un diagnóstico preciso y dirigir la terapia adecuada. Cuando se realiza a tiempo y de forma completa, el tratamiento de las glomerulopatías fre cuentemente ofrece la recompensa de detener, si no revertir, la evolución de la enfer medad. Pocos acontecimientos en la nefrología (de hecho, en la medicina) ofrecen la excepcional recompensa de revertir la insuficiencia renal grave que necesita terapia La complejidad de las enfermedades glomerulares se debe en parte a su historia y evolución sustanciales y a los diferentes esquemas de clasificación que se utilizan paralelamente. Por desgracia, a veces se usan de formas que han contribuido a la con fusión cuando los términos se aplican indistintamente de forma inadecuada. Para sacar el máximo provecho de estas clasificaciones, resulta útil pensar en ellas como herramientas complementarias y no como esquemas separados. Sin embargo, la gran variedad de glomerulopatías tiene conceptos fundamenta les en común que son el foco principal de este capítulo introductorio. Está fuera del alcance de este capítulo discutir en detalle los mecanismos o una lista exhaustiva de asociaciones. En los capítulos posteriores correspondientes se ofrece un análisis deta llado de enfermedades o grupos de enfermedades más específicos. Los principales abordajes para clasificar las glomerulopatías incluyen: • Clasificación basada en las presentaciones clínicas generales: síndromes nefróticos frente a nefríticos, glomerulonefritis (GN) rápidamente progresiva, nefropatías limi tadas frente a enfermedades sistémicas. de sustitución renal a un nivel de función renal bien conservada. ABORDAJE DE LA CLASIFICACIÓN DE LAS GLOMERULOPATÍAS

Sección I /Introducción

• Clasificación basada en los hallazgos histopatológicos : tradicionalmente se ha basa do en gran medida en el aspecto microscópico de los glomérulos, pero ha evolu cionado para incluir los hallazgos de la microscopia de inmunofluorescencia y la electrónica. • Clasificación basada en el mecanismo patogénico subyacente de la enfermedad: incluye enfermedades mediadas por anticuerpos directos, afecciones mediadas por complejos inmunitarios, alteraciones pauciinmunitarias, enfermedades pri marias de la membrana basal y de los podocitos, alteraciones por la desregulación primaria del sistema del complemento y enfermedades asociadas a gammapatías monoclonales. • Clasificación basada en la asociación de la nefropatía a enfermedades subyacentes previas o coexistentes, por ejemplo: enfermedades genéticas, metabólicas, infeccio sas, oncológicas o secundarias a medicamentos, así como fármacos o exposiciones ambientales (las denominadas nefropatías secundarias en contraposición a las pri marias o idiopáticas). Al considerar estas clasificaciones, es importante tener en cuenta los siguientes principios: • Ninguna de las clasificaciones es completamente exacta, y todas tienen cierto nivel de arbitrariedad y un solapamiento importante entre las categorías de enfermedades. • En general, es poco probable que un solo esquema de clasificación proporcione, por sí solo, una herramienta de diagnóstico suficiente. Más bien, la labor del nefrólogo consistirá en integrar la información de cada uno de estos abordajes para llegar al diagnóstico correcto. • Aunque hay asociaciones generales entre algunos mecanismos de enfermedad y algunas características histopatológicas, hay que tener en cuenta que un patrón histopatológico habitual de lesión puede ser el resultado de vías patogénicas muy diferentes y, a la inversa, una vía patogénica puede dar lugar a características his topatológicas y clínicas muy diferentes. Es probable que esto se deba a que aún no comprendemos bien las complejidades de la patogenia o la interacción de los prin cipales mecanismos patogénicos subyacentes, ya que se ven modificados por el me tabolismo de los pacientes, los factores genéticos y el entorno o el momento de la biopsia renal en relación con la evolución de la enfermedad. • En la mayoría de los casos, el diagnóstico histopatológico, clínico, e incluso el basado en la vía inmunológica o patológica, sigue requiriendo más investigación para deter minar si existe una «causa» infecciosa, ambiental, genética u oncológica subyacente. • A medida que mejore nuestra comprensión de la fisiopatología, nuestra clasificación de las enfermedades se alejará de aquellas basadas en la histología para pasar a una terminología basada en la genética o la patogenia. • Por último, los esquemas de clasificación actuales están evolucionando rápida mente, y algunas terminologías utilizadas hace una década se consideran ahora obsoletas, si no erróneas, y es probable que los términos actuales cambien y sigan evolucionando ( fig. 1-1 y tabla 1-1 ).

ABORDAJE DEL DIAGNÓSTICO De la discusión anterior se deriva que el abordaje del diagnóstico por parte del nefró logo debe integrar la información procedente de todas las fuentes mencionadas. Cada abordaje aporta piezas adicionales y complementarias del rompecabezas para llegar a una imagen clara. Cuando se encuentra en la clínica por primera vez, es útil partir de los datos obtenidos de la anamnesis y la exploración física minuciosas y completas, incluida una revisión cuidadosa de los sistemas, los antecedentes sociales y familiares y la expo sición a medicamentos y drogas. En el capítulo 3 se describe un abordaje más completo Copyright © 2024 Wolters Kluwer, Inc. Unauthorized reproduction of the content is prohibited.

Capítulo 1 / Introducción a la patogenia de las glomerulopatías 5

Mecanismos patógenos generales

Desregulación «primaria» del complemento

Lesión endotelial y trombosis

Enfermedades mediadas por inmunocomplejos

Enfermedades mediadas por anticuerpos

Lesión o desregulación podocitaria «primaria»

Anomalías en la estructura de la MBG

Formación in situ

Pauciinmunitaria (ANCA)

Inmunocomplejos circulantes

Disproteinemias

FIGURA 1-1. Clasificación conceptual de las glomerulopatías basada en el principal mecanismo patogénico impli cado. ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos; MBG: membrana basal glomerular.

de la evaluación en caso de una presunta glomerulopatía. En este capítulo se anali zan las principales categorías de mecanismos patogénicos de las glomerulopatías. Sin embargo, independientemente del mecanismo, en cada caso es importante evaluar a fondo al paciente para detectar enfermedades o procesos coexistentes (relacionados o no causalmente) que puedan influir en la mejor pauta de tratamiento. • Buscar posibles causas subyacentes o enfermedades coexistentes • Importancia de la anamnesis completa • Causas metabólicas • Antecedentes familiares o genéticos • Antecedentes del nacimiento o de prematuridad • Posibles enfermedades autoinmunitarias u otras enfermedades sistémicas • Lupus eritematoso sistémico, vasculitis de pequeños vasos • Enfermedad intestinal inflamatoria o alteraciones de la mucosa (p. ej., enfer medad celíaca) • Posibles asociaciones infecciosas • Pueden ser causales; por ejemplo, la GN periinfecciosa, ya sea bacteriana o viral. • Pueden no ser causales, pero es importante descartarlas antes de la terapia inmunosupresora. Es importante hacer pruebas para detectar las enfermeda des bacterianas o virales clínicamente asintomáticas (p. ej., virus de la hepati tis B o C, coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave 2 [SARS-CoV-2], enfermedad micobacteriana o treponémica y Mycobacterium tuberculosis ). • Posibles asociaciones oncológicas • Pueden ser causales; por ejemplo, la glomerulopatía paraneoplásica. • Pueden no ser causales, pero es importante descartarlas antes de la terapia inmunosupresora. • La GN puede ser una complicación del tratamiento del cáncer subyacente (p. ej., microangiopatía trombótica [MAT] asociada a fármacos contra el fac tor de crecimiento endotelial vascular, 1 o glomeruloesclerosis focal y segmen taria [GEFS] colapsante asociada al tratamiento con dosis altas de difosfato). 2

Sección I /Introducción

Grandes categorías de las glomerulopatías basadas en los principales mecanismos patogénicos Mecanismo patogénico Entidades patogénicas Patrón histopatológico habitual de lesión glomerular Anomalías estructurales de la MBG Síndrome de Alport, síndrome uña-rótula, síndrome de Pierson Zonas intermitentes de engrosamiento, adelgazamiento y desorgani zación de la MBG con laminación en la ME Daño endotelial y trombosis Microangiopatías trombóticas Mesangiólisis, eritrocitos fragmentados, hinchazón de las células endoteliales glomerulares y dilatación del espacio subendotelial; puede haber trombos de fibrina en la luz capilar Mediado por anticuerpos Ataque directo de anticuerpos Enfermedad anti-MBG Glomerulonefritis con semilunas con depósito lineal de IgG a lo largo de la MBG Activación de neutrófilos y monocitos mediada por anticuerpos Vasculitis y glomerulonefritis asociadas a ANCA Glomerulonefritis y vasculitis pauciinmunitarias, necrosantes y semilunares Mediado por anticuerpos monoclonales nefrotóxicos: 1. Depósito glomerular de Ig monoclonal 2. Desregulación de la vía alterna del com plemento ( véase más adelante) Glomerulopatía asociada a anti cuerpos monoclonales o frag mentos de estos (incluidas las enfermedades asociadas a las gammapatías monoclonales de importancia renal) Patrones variables Mediado por complejos inmunitarios Antígeno diana intrínseco Nefropatía membranosa Nefropatía membranosa: pared capilar engrosada por depósitos subepiteliales de tipo inmunitario y MBG con aspecto «en espícula». Depósitos granulares de IgG a lo largo de la pared capilar con IF Copyright © 2024 Wolters Kluwer, Inc. Unauthorized reproduction of the content is prohibited. Glomerulopatía nodular, GN proliferativa; tinción monotípica con IF Depósitos glomerulares de tipo inmunitario o depósitos organizados en la ME

1-1 TA B L A

Capítulo 1 / Introducción a la patogenia de las glomerulopatías 7

GN membranoproliferativa con tinción prominente del C3 con IF. De pósitos densos en la MBG, depósitos mesangiales y subepitelia les en «joroba» en la ME Ligada a la membrana Síndrome urémico hemolítico atípico Véase «microangiopatía trombótica» Lesiones y desregulación podocitarias Enfermedad de cambios mínimos, GEFS

Depósitos de reactantes inmunitarios con patrón «completo»: IgG, Ig monoclonal, IgA, C1q, C3, C4, cadenas ligeras κ y λ . ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos; GEFS: glomeruloesclerosis focal y segmentaria; GN: glomerulonefritis; IF: inmunofluorescencia; Ig: inmunoglobulina; MBG: membrana basal glomerular; ME: microscopia electrónica; SUH: síndrome urémico hemolítico.

Enfermedad de cambios mínimos: glomérulos normales en la microscopia óptica, ausencia de depósitos inmunitarios, con borramiento difuso de los pedículos en la ME

GEFS: solidificación segmentaria del ovillo por material matricial, con podocitos hinchados suprayacentes, depósitos hialinos y adherencias; no hay depósitos inmunitarios; borramiento variable de los pedículos en la ME

Complejos inmunitarios circulantes Nefritis lúpica Glomerulonefritis semilunar proliferativa con depósitos subendote liales y subepiteliales. Depósitos de reactantes inmunitarios con patrón «completo»

Nefropatía por IgA Hipercelularidad mesangial endocapilar con depósitos mesangiales de IgA prominentes

Crioglobulinemia Glomerulonefritis membranoproliferativa con infiltración de histioci tos y precipitados de crioglobulina en los capilares glomerulares («seudotrombos hialinos»). La tinción por IF es variable según la composición de la crioglobulina Desregulación primaria de la vía alterna del complemento Fase líquida GN por C3, enfermedad por depó sitos densos

Antígeno diana plantado GN periinfecciosa Glomerulonefritis endocapilar proliferativa difusa, con varios neutró filos, pared granular gruesa de C3 e IgG y depósitos mesangiales; grandes depósitos subepiteliales en «joroba» en la ME

Sección I /Introducción

• Posibles exposiciones (p. ej., fármacos terapéuticos) • Pueden ser causales. • Pueden modificar o amplificar la enfermedad subyacente. • Posibles asociaciones genéticas • Pueden ser directamente causantes frente a los factores de riesgo no cau santes (p. ej., APOL1 ). 3,4 • Pueden formar parte de un síndrome identificable (p. ej., síndrome de Alport con características oculares, auditivas u otros rasgos reconocibles). 5 • Pueden ser congénitas o esporádicas. MECANISMOS PATOGÉNICOS GENERALES DE LAS GLOMERULOPATÍAS Conceptualmente, las glomerulopatías podrían clasificarse en seis grandes categorías ( véase tabla 1-1): 1. Anomalías estructurales de la membrana basal glomerular (MBG) primarias. Se trata de enfermedades resultantes de la estructura irregular del colágeno de tipo IV causada por anomalías de los genes que codifican una de las moléculas implicadas en la formación de los trímeros normales del colágeno clínicamente relacionados con el síndrome de Alport, a saber, COL4A3 o COL4A4 (asociados a los modos de transmisión autosómicos) o COL4A5 en el cromosoma X (asociado al síndrome de Alport ligado al cromosoma X) y, con menor frecuencia, LMX1B, que codifica un factor de transcripción implicado en la regulación de varios genes asociados a la MBG y a los podocitos, o LAMB2, que codifica la laminina β 2 , que es un componente importante de la MBG. 2. Enfermedades que producen lesiones endoteliales y trombosis glomerulares. Entre ellas se encuentran la púrpura trombocitopénica trombótica (PTT), el síndrome urémico hemolítico (SUH) y las microangiopatías asociadas a diversas enfermedades subyacentes o exposiciones. El SUH se ha subdividido tradicional mente en diarreico y «atípico» (SUHa). 6 Aunque clínica e histológicamente son similares, estos tres síndromes difieren en sus mecanismos patogénicos. La PTT es resultado de la actividad defectuosa de ADAMTS-13 (una desintegrina y me taloproteinasa con un motivo de trombospondina de tipo 1, miembro 13), ya sea por una deficiencia hereditaria o por anticuerpos inhibidores adquiridos. La acti vidad deficiente de ADAMTS-13 da lugar a moléculas del factor de von Willebrand anormalmente grandes en la superficie de las células endoteliales que atrapan las plaquetas, lo que da lugar a trombos microvasculares. 7-9 El SUH diarreico es resul tado de la lesión directa a las células endoteliales por la toxina Shiga. Por último, en la actualidad se reconoce que el SUHa es consecuencia de la desregulación de la vía alterna de activación del complemento ( véase el punto 5 más adelante). 3. Enfermedades mediadas por complejos inmunitarios ( fig. 1-2 ). Histopatológi camente, estas enfermedades se caracterizan por el depósito granular de inmuno globulina (Ig) a lo largo de las asas capilares glomerulares. Se subclasifican conceptualmente de la siguiente forma: a. Formación in situ de complejos inmunitarios en la pared capilar glomerular por la unión de anticuerpos a su antígeno diana. El antígeno puede ser intrínseco al glomérulo (podocito; p. ej., receptor de la fosfolipasa A2 [PLA2R, phospholipase A2 receptor ] en el caso de la nefropatía membranosa) 10 o puede ser un antígeno plantado (p. ej., el depósito subepitelial del antígeno nefritogénico catiónico en la GN postestreptocócica). 11 La formación in situ de complejos inmunitarios por lo general se produce en el espacio subepitelial ( véase cap. 16). b. El depósito de inmunocomplejos circulantes, mediante el cual, además de la for mación de complejos en la zona subepitelial, algunos complejos inmunitarios

Capítulo 1 / Introducción a la patogenia de las glomerulopatías 9

previamente formados de gran tamaño pueden quedar atrapados en la zona subendotelial de la pared capilar (p. ej., en la nefritis lúpica) ( véase cap. 12). 4. Enfermedades mediadas por anticuerpos ( fig. 1-3 ). Se subclasifican conceptual mente de la siguiente forma: a. Enfermedad por ataque directo de anticuerpos ejemplificada por la enfermedad anti-MBG, en la que la alteración es causada por la formación de autoanticuer pos dirigidos directamente contra los epítopos crípticos del dominio no cola genoso de la cadena α 3 (predominantemente) o de la cadena α 4 del colágeno de tipo IV. 12 Histopatológicamente, la enfermedad anti-MBG se caracteriza por el depósito lineal de IgG a lo largo de la membrana basal ( véase cap. 13). b. Enfermedad asociada a los anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA, antineutrophil cytoplasmic antibodies ), cuyo principal mecanismo patogénico se FIGURA 1-2. Formación o depósito de complejos inmunitarios en los glomérulos. La formación o depósito de comple jos inmunitarios en los glomérulos puede seguir uno de dos modelos generales. Cuando el antígeno diana es intrínseco a los pedículos podocitarios, los anticuerpos circulantes atravesarán la membrana basal y los complejos inmunitarios se formarán in situ en el espacio subepitelial (p. ej., la formación in situ de depósitos en caso de nefropatía mem branosa asociada al receptor de la antifosfolipasa A2). Esto se representa en las imágenes de la izquierda . Puede producirse un patrón similar cuando pequeños antígenos extrínsecos al riñón y sus correspondientes anticuerpos atra viesan la membrana basal por separado y quedan atrapados en la zona subepitelial. Esto conduce a la formación in situ de complejos inmunitarios (p. ej., en la nefropatía membranosa asociada a la hepatitis B, en la que el antígeno diana es el antígeno e de la hepatitis B). Esto se representa en la imagen superior derecha . Por el contrario, cuando los complejos antígeno-anticuerpo ya están presentes en la circulación, quedan atrapados en el costado subendotelial de la membrana basal, dando lugar a depósitos de inmunocomplejos subendoteliales y paramesangiales (p. ej., como se observa en el caso de la nefritis lúpica). Esto se representa en la imagen inferior derecha (cortesía de JC Jennette, Universidad de Carolina del Norte).

Sección I /Introducción

AAc dirigido directamente contra la molécula renal intrínseca

AAc que se presenta como parte del complejo inmunitario; el antígeno puede ser intrínseco o extrínseco al riñón

Poco o nulo depósito de anticuerpos; los AAc se dirigen entonces contra una célula del SI: el neutró lo

atribuye a la activación y desgranulación prematuras de los neutrófilos, lo que lleva a la lesión de las células endoteliales. 13,14 La enfermedad asociada a los ANCA puede presentarse como una GN aislada o, lo que es más frecuente, como parte de una vasculitis sistémica de vasos pequeños. En el análisis histológico, estas afec ciones se distinguen por la ausencia o escasez de depósitos de Ig ( véase cap. 13). c. Enfermedades asociadas a las disproteinemias y el depósito de Ig monoclonales o cadenas de Ig con mieloma múltiple, las gammapatías monoclonales de impor tancia renal ( véase cap. 15) o la amiloidosis ( véase cap. 14). 5. Desregulación primaria del complemento ( fig. 1-4 ). En algunos avances recien tes se ha puesto de manifiesto el papel fundamental de la activación de la vía al terna del complemento, libre del control habitual de los factores reguladores del complemento, en particular el factor H (FHC) y el factor I (FIC) del complemento, entre otros. 15 Cuando la desregulación afecta la activación del complemento en la fase líquida, la enfermedad resultante adopta la forma de la glomerulopatía por el componente 3 del complemento (C3), con un depósito prominente de C3 en la pared capilar glomerular y un grado relativamente escaso o menor de depósito de IgG. Por el contrario, cuando la desregulación altera la activación por membrana de la vía alterna del complemento, la enfermedad resultante es una MAT en forma de SUHa. La desregulación del complemento puede deberse a mutaciones de uno de varios factores del complemento (FHC, C3, FBC, FIC, proteína cofactora de la membrana o proteínas relacionadas con el FHC), a anticuerpos inhibidores del FHC o a una combinación de mutación y autoanticuerpos. Los anticuerpos estabilizadores de la convertasa de C3 (factor nefrítico del C3, anti-C3bBb) se asocian a la glomerulopa tía por C3 o la enfermedad por depósitos densos ( véase cap. 20). 16 6. Desregulación o daño a los podocitos . Las enfermedades asociadas sobre todo a una lesión de los podocitos suelen presentarse clínicamente con el síndrome ne frótico y lesiones de la GEFS en una de sus diversas formas histológicas ( véase cap. 6) o como enfermedad de cambios mínimos ( véase cap. 5). Tradicionalmente, el término GEFS se ha utilizado indistintamente como descriptor histológico de la lesión glomerular y para referirse al diagnóstico de una «entidad patogénica». Sin FIGURA 1-3. Patrones de microscopia por inmunofluorescencia de tinción glomerular de la inmunoglobulina G indica tivos de glomerulonefritis antimembrana basal glomerular ( A ), por complejos inmunitarios ( B ) y pauciinmunitaria ( C ). Obsérvese la tinción lineal de la enfermedad anti-MBG en comparación con la tinción granular de la enfermedad por complejos inmunitarios y la escasa tinción de fondo de la enfermedad pauciinmunitaria (isotiocianato de fluoresceína contra la IgG). AAc: autoanticuerpo; SI: sistema inmunitario (reimpresa con autorización de Jennette JC, Olson JL, Schwartz MM, Silva FG. Heptinstall’s Pathology of the Kidney . 6th ed. Wolters Kluwer; 2006. Imagen: c13_f03.jpg).

Capítulo 1 / Introducción a la patogenia de las glomerulopatías

Marcha en vacío de C3 Alternativa

Clásica

Lectina Manosa

CRP Ag-IgG/IgM

C3b

C1q/C1r/C1s MBL/MASP1/MASP2

FH, FI, PCM

Factor B Properdina

C3bBbP

C4bC2b

PRFHC

C3bC4bC2b

(C3b)2BbP

C3a C5a

C5bC6C7C8C9

Quimiotáctico

Citotóxico

embargo, en la actualidad se reconoce que la GEFS es en realidad la descripción de antecedentes de lesión glomerular relacionada con una serie de causas muy diferentes, a saber, desregulaciones podocitarias primarias, causas genéticas, periinfecciosas o inducidas por fármacos, o una respuesta inadecuada a anomalías metabólicas o anatómicas subyacentes. 17 ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO El conocimiento amplio del sistema del complemento y de su regulación es esencial para comprender y tratar las glomerulopatías ( véase fig. 1-4). 15,18 La activación del complemento parece desempeñar un papel importante en casi todas las enfermeda des glomerulares. De hecho, el complemento se ha visto implicado recientemente en enfermedades para las que hace una década no se sospechaba tal papel, lo que ha dado lugar a nuevas terapias (un ejemplo destacado es la vasculitis por ANCA). 19-21 Por ello, las pruebas para determinar la activación del complemento son un paso temprano esencial en la evaluación de la glomerulopatía, tanto si se limita al riñón como si forma parte de un síndrome sistémico. En la práctica clínica, lo más habitual es medir las concentracio nes séricas de los componentes C3 y C4 del complemento. Las concentraciones de C3 pueden disminuir por la activación del complemento a través de cualquiera de las tres vías (clásica, alterna o de la lectina), mientras que los valores bajos de C4 por lo general son indicativos de la activación a través de la vía clásica ( véase fig. 1-4). Por lo tanto, el hallazgo de hipocomplementemia de C3, C4 o ambos puede proporcionar pistas tem pranas sobre el mecanismo patogénico en cuestión y ayudar a afinar el diagnóstico. En la tabla 1-2 se ofrece un resumen de las concentraciones de C3 y C4 usualmente asociadas a diversas glomerulopatías. Sin embargo, es importante recordar que: 1. La hipocomplementemia es una medida insensible de la activación del comple mento y requiere una reducción considerable del complemento antes de que las concentraciones séricas alcancen un umbral por debajo del límite inferior de la normalidad para el analito. De hecho, en el caso de muchas (la mayoría) de las FIGURA 1-4. Esquema simplificado de la activación y regulación del complemento. Ag-IgG/IgM: complejos inmuni tarios antígeno-anticuerpo con inmunoglobulina (Ig) G o IgM; C3bBbP: convertasa de C3; C5bC6C7C8C9: complejo de ataque a la membrana; FH: factor H; FI: factor I; MASP: serina-proteasa asociada a la lectina de unión a la manosa; MBL: lectina de unión a la manosa; PCM: proteína cofactor de la membrana; CRP: proteína C reactiva; PRFHC: proteína relacionada con el factor H del complemento.

Sección I /Introducción

1-2 TA B L A

Complemento

Mecanismos patogénicos

Sin formación de complejos inmunitarios (p. ej., enfermedad de cambios mínimos, GEFS) Escasez o falta de complejos inmunitarios (p. ej., vasculitis por ANCA) Depósitos de complejos inmunitarios Formación in situ (p. ej., nefropatía membranosa, GN anti-MBG)

Complejos inmunitarios circulantes (p. ej., LES, crioglobulinemia)

N o ↓↓

Nefropatía por IgA

N N

Desregulación primaria de la vía alterna del complemento

↓↓ o N

Desregulación de la fase líquida (p. ej., glomerulopatía por C3, GN aguda postinfecciosa [solo C3]) Desregulación ligada a la membrana (p. ej., SUH atípico)

enfermedades con activación del complemento a nivel de órgano o tejido no se pre sentará hipocomplementemia detectable. 2. Algunos datos recientes sugieren que los cambios menores en las concentraciones de complemento (especialmente C3) (aunque todavía dentro del «intervalo nor mal») pueden tener valor pronóstico, o de seguimiento, para algunas enfermedades (p. ej., nefropatía por inmunoglobulina A [NIgA]). 22 GENÉTICA DE LAS GLOMERULOPATÍAS La capacidad cada vez mayor y el costo reducido para realizar series de pruebas ge néticas en medicina han dado lugar a una explosión de información nueva, y la lista de genes asociados a glomerulopatías se amplía a un ritmo muy acelerado. Con los estudios de asociación del genoma completo y el aumento de la realización de pruebas también se han descubierto asociaciones antes insospechadas que están cambiando cómo pensamos acerca de la patogenia de algunas alteraciones y probablemente van a afectar la forma en la que las clasificamos y agrupamos. Algunos ejemplos destacados son el descubrimiento de los alelos de riesgo de APOL1 , asociados al mayor riesgo de nefropatía entre los individuos de ascendencia africana occidental, 4 el descubrimiento de los genes proteínicos relacionados con el FHC asociados a la NIgA, 23 o la constata ción reciente de la asociación frecuente de la GEFS con mutaciones del gen COL4 . 24 Al aprender sobre el papel de la genética en las glomerulopatías, es útil considerar que la genética puede desempeñar diferentes papeles en distintos escenarios ( fig. 1-5 ): 1. Anomalías genéticas causales clásicas. Están implicadas en las enfermedades fami liares o congénitas como el síndrome de Alport o el síndrome nefrótico congénito ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos; GEFS: glomeruloesclerosis focal y segmentaria; GN: glomerulonefri tis; GNMP: glomerulonefritis membranoproliferativa; IgA: inmunoglobulina A; LES: lupus eritematoso sistémico; MBG: membrana basal glomerular; N: dentro de los límites normales; SUH: síndrome urémico hemolítico; ↓↓ : concentración sérica baja.

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