Manual de medicina cardiovascular

CAPÍTULO 13 | Trasplante cardiaco

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calcineurina inhiben esta actividad de la fosfatasa, con lo que previenen la síntesis de estas citocinas, que evitan la proliferación de linfocitos B y linfocitos T. 1. Ciclosporina (Neoral, Gengraf y Sandimmune) es un antagonista de calcineurina con un patrón altamente variable de biodisponibilidad, dependiendo de la formulación oral que se tome. La biodisponibilidad de la cápsula original de gelatina suave (Sandimmune) era baja y dependía de su emulsificación por sales biliares. La formulación de microemulsión más nueva (Neoral) no depende de sales biliares para su emulsificación y tiene una biodisponibilidad más consistente. A pesar de ello, siguen existiendo grandes diferencias entre pacientes en cuanto a la biodisponibilidad y la dosificación de Neoral se basa sobre todo en las concentraciones mínimas del fármaco en suero. Debido al estrecho margen terapéutico de ciclosporina, las concentraciones mínimas del fármaco también son importantes para evitar toxicidad. La nefrotoxicidad es el efecto secundario más importante del tratamiento con ciclosporina y se relaciona con vasoconstricción arteriolar aferente renal y la perfusión renal reducida resultante. Otros efectos secundarios incluyen hipertensión sistémica, hiperplasia gingival y temblores. Los bloqueadores de los canales de calcio, en especial diltiacem, reducen el metabolismo hepático de la ciclosporina, con lo que aumentan las concentraciones séricas del fármaco. Esta interacción farmacológica con frecuencia se usa en clínica para reducir la dosis oral de ciclosporina requerida para lograr una concentración sérica del fármaco determinada, con lo que se minimiza el costo de la inmunosupresión. En el posoperatorio, una vez que los pacientes están hemodinámicamente estables con un buen gasto urinario, se inicia ciclosporina mediante infusión continua a 1 mg/h. Cuando el pa- ciente es capaz de tomar medicamentos por vía oral, se inicia Neoral a una dosis de 100 mg dos veces al día, con ajustes en la dosis basados en las concentraciones séricas mínimas (tabla 13-6). La dosis de Neoral se reduce de forma gradual a lo largo de un periodo de 1 año si el paciente tiene un registro de biopsia limpio. 2. Tacrolimús (Prograf), antes conocido como FK506, es otro inhibidor de calcineurina que tiene una baja biodisponibilidad. Los esquemas a base de tacrolimús han demostrado menores tasas de rechazo en comparación con ciclosporina, pero no hay evidencia que sugiera un beneficio de supervivencia. Se ha convertido en el estándar de práctica cambiar el esquema inmunosupresor del paciente de ciclosporina a tacrolimús cuando ocurre rechazo celular agudo recurrente o persistente en caso de concentraciones de ciclosporina adecuadas. Los principales efectos adversos de tacrolimús son la nefrotoxicidad y neurotoxicidad (más a menudo temblor). Igual que ciclosporina, tacrolimús se inicia de forma posoperatoria una vez que el paciente se encuentra estable a nivel hemodinámico y renal. Se administra una dosis de 0.01 mg/kg/día de tacrolimús en infusión continua. Infortunadamente, tacrolimús IV al parecer es más nefrotóxico que ciclosporina. Tacrolimús puede administrarse por vía sublingual usando una razón de dosis oral a su- blingual de 1:1 con ajuste de la dosis basado en las concentraciones séricas de los fármacos (tabla 13-7). C. Micofenolato de mofetil (CellCept). El MMF inhibe la síntesis de ADN al inhibir la síntesis de purina de novo. Debido a que los linfocitos humanos dependen de la síntesis de novo de purinas para la replicación de ADN, MMF tiene la capacidad única de inhibir la proliferación de linfocitos B y linfocitos T sin afectar la síntesis de ADN en otras líneas celulares, que pueden obtener purinas a través de una vía de salvamento de purina paralela y no afectada. MMF se ha convertido en el inmunosupresor preferido frente a azatioprina en la mayoría de los centros de trasplantes debido a una tasa de mortalidad reducida a 1 año (6.2 vs. 11.4%; p = 0.03). La principal desventaja de MMF frente a azatioprina es su elevado costo (aproximadamente 20 veces más) y el potencial de aumento del riesgo de infecciones virales oportunistas. Las toxicidades de MMF incluyen síntomas gastrointestinales (náusea, vómito y diarrea) y mielosupresión . Algunos pacientes con MMF desarrollan leucopenia clínicamente significativa, que AMPLE TABLA 13-6 Concentraciones séricas objetivo de ciclosporina A Tiempo (meses) Nivel objetivo (12 h mínimo) (ng/mL) 0–3

250–350 200–250 150–175

3–12 > 12