Lir. Inmunología_3ed

II. Autotolerancia

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La tolerancia hacia los epítopos propios también puede inducirse me - diante la acción de las células reguladoras (figura 16-3). Los linfoci - tos T reguladores (T reg ) son el tipo celular predominante que suprime activamente los linfocitos autorreactivos mediante la producción de IL-10 y TGF- β , y el contacto intercelular (descrito más a fondo en el capítulo 12). La importancia de T reg para controlar la tolerancia periférica está respaldada por el hallazgo de que los individuos con enfermedades autoinmunes particulares presentan pérdida de las cifras de células T reg o de la función supresora en sangre periférica. Además de la actividad de T reg , los linfocitos autorreactivos pueden suprimirse mediante las interacciones receptor/ligando que bloquean o disminuyen la activación de los linfocitos T autorreactivos. Como ya se mencionó, la ausencia de interacción de CD28 con B7 (CD80/86) puede provocar la anergia de los linfocitos T. No obstante lo ante - rior, está demostrado que otra molécula en los linfocitos T CD4 + activados, llamada CTLA-4 (antígeno citotóxico de lintocito T 4) puede interactuar con B7, que suprime activamente la activación de los linfocitos T. La importancia de CTLA-4 para controlar los linfocitos T autorreactivos se ha sugerido por individuos con deficiencia de CTLA-4; estas personas padecen diversas enfermedades autoinmu - nes que parecen ser resultado de la activación inadecuada de los linfocitos T policlonales autorreactivos. Un ligando adicional que con - trola la activación de los linfocitos T autorreactivos es PD-1 (proteína de muerte programada-1). PD-1 se expresa en las células T activa - das por antígeno (incluidos los linfocitos T autorreactivos). La inte - racción de PD-1 en el linfocito T autorreactivo con su ligando PD-L1 o PD-L2 encontrado en APC y células de numerosos tejidos suprime la activación de los linfocitos T autorreactivos. Las señales de PD-1 disminuyen la señalización de TCR inducida en los linfocitos T auto - rreactivos y provocan la inactivación del linfocito T autorreactivo, por tanto, cuando las células T autorreactivas reconocen un antígeno en la periferia, la interacción de PD-1 en la célula T autorreactiva por la expresión de PD-L1/L2 en APC o células parenquimatosas detiene su actividad y ayuda a mantener la tolerancia de las células T. Se piensa que el mecanismo final para mantener la tolerancia pe - riférica es la apoptosis de linfocitos T autorreactivos mediada por Fas (CD95). A la interacción constante con antígenos, los linfocitos T CD4 + aumentan la expresión del ligando para Fas (CD178), el Fas expresado en las células cercanas interactúa con el ligando Fas en los linfocitos T autorreactivos e induce apoptosis de los mismos. Las personas con deficiencia de la interacción Fas/FasL tienen una enfer - medad denominada síndrome linfoproliferativo autoinmune (ALPS, autoimmune lymphoproliferative syndrome ). Los individuos nacidos con un defecto genético en esta interacción padecen enfermedades autoinmunes, sobre todo las que atacan el linaje hematopoyético, aunque en ocasiones también se ven afectados órganos como riño - nes, hígado, ojos o piel. Como ya se mencionó, hay múltiples mecanismos para controlar las actividades de los linfocitos T CD4 + autorreactivos, ya que las célu- las T CD4 + dirigen las reacciones autoinmunes. Los linfocitos T CD4 + lo hacen mediante la producción de citocinas, que actúan sobre las células inmunitarias y sobre los tejidos mismos. La producción de IFN- γ por las células Th1 y de IL-17 por las células Th17 es impor - tante para promover la autoinmunidad. En fecha reciente se observó que hay desequilibrio de Th17/T reg en numerosas enfermedades autoinmunes, lo que indica que reducir la producción de células Th17 puede disminuir los síntomas en estos sujetos. Numerosas terapias nuevas dirigidas a IL-17 y/o citocinas que contribuyen al desarrollo de Th17 se encuentran en estudio clínico y muestran eficacia en el tratamiento de ciertas enfermedades autoinmunes. anfitrión. B. Los linfocitos reguladores inhiben la activación de los linfocitos autorreactivos y, algunas veces, incluso a los que ya están activados. SAMPLE APC Sin señal 2 Señal 2 Anergia Activación Señal 1 Linfocitos T CD8 + vírgenes (p)MHC I No APC Figura 16-2 Inducción de anergia en los linfocitos T por unión a células no APC. La interacción del TCR del linfocito T CD8 + virgen con el pMHC-I de una célula no APC proporciona la primera señal para la activación. Los linfocitos T que reciben la señal 1 en ausencia de la señal 2 son convertidos en anérgicos. A B Linfocito T autorreactivo Activación Célula propia Agresión autoinmune Linfocito T regulador Linfocito T autorreactivo Falta de ataque autoinmune Comunicación mediante citocinas o contacto celular Figura 16-3 Inhibición mediada por los linfocitos reguladores. Los linfocitos reguladores (normalmente linfocitos T) pueden detener algunas respuestas de otros linfocitos. A. Los linfocitos T autorreactivos que se activan pueden unirse y atacar las células del