LIR Fisología_3ed

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33. Páncreas e hígado endocrinos

1. Secreción : la secreción de insulina por las células β está estimulada ante todo por la glucosa circulante y el SNPS. La secreción de insulina es pulsátil con una periodicidad de 2 a 5 minutos. La liberación pulsátil impide la desensibilización de las células objetivo. Varias hormonas modulan la respuesta a la glucosa (fig. 33-5). a. Mecanismo sensorial : la glucosa es absorbida por los transportado res de glucosa GLUT2 (productos del gen SLC2A2 ), fosforilada por la glucocinasa para producir glucosa 6-fosfato (G6P) y luego se metabo liza para crear trifosfato de adenosina (ATP). El aumento de las concen traciones intracelulares de ATP inhibe un canal de K + sensible a ATP ( K ATP ), que termina el eflujo de K + mediado por K ATP . Como resultado, la membrana se despolariza y se abren los canales de Ca 2+ activados por voltaje. El influjo derivado de Ca 2+ provoca el acoplamiento y la fusión de las vesículas cargadas de insulina con la membrana celular, segui dos de la liberación de insulina. Las células β también responden a los aminoácidos circulantes, los AGL y los niveles de cetoácido por medio de mecanismos similares. La activación del SNPS también puede es- timular la liberación de insulina a través de la unión de acetilcolina (ACh) a un receptor muscarínico y la liberación intracelular de Ca 2+ . b. Regulación : el glucagón, el péptido insulinotrópico dependiente de la glucosa ( PIG ), el péptido tipo glucagón 1 (GLP-1) y la cole cistoquinina (CCK) potencian la secreción de insulina inducida por glucosa ( véase fig. 33-5). PIG y GLP-1 se conocen como increti nas . Estos son secretados por la mucosa intestinal en respuesta al aumento de los niveles de glucosa en el intestino. Se debe pensar en esto como una noticia de última hora que alerta al páncreas que la glucosa en el intestino pronto aparecerá en la circulación, lo que representa hasta la mitad de la respuesta de insulina a una comida con carbohidratos. La inhibición de la secreción de insulina ocurre sobre todo a través de la activación sináptica del receptor adrenér gico α del SNS y la vía de señalización de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc). La SS también puede inhibir la liberación de insulina a través de esta vía de señalización. 2. Función: las señales de insulina aumentan la disponibilidad de glucosa plasmática a los tejidos receptivos, como el hígado, el músculo esquelé tico y el tejido adiposo. Estos tejidos responden al incrementar la capta ción de glucosa y otros sustratos energéticos, y los usan para reponer las reservas de energía en forma de glucógeno, grasas y proteínas (tabla 33-1). La insulina se une a un receptor de tirosina cinasa ( véase Capítulo 1·VII·C), lo que fosforila una serie de proteínas adaptadoras, incluida una familia de proteínas sustrato del receptor de insulina (SRI1 a SRI4). Las proteínas adaptadoras activan las cascadas de señalización que median los innumerables efectos celulares de la insulina. Tabla 33-1. Cambios en la disponibilidad y el almacenamiento del sustrato energético durante la alimentación (insulina alta, glucagón bajo) Glucosa Ácidos grasos libres Aminoácidos ↑ Captación de glucosa (M, A), retención (H) ↑ Síntesis de ácidos grasos (H) ↑ Captación de aminoáci dos (H, M) ↑ Uso de glucosa (H, M, A) ↓ Lipólisis (A) ↑ Síntesis de proteínas (M) ↑ Glucogénesis (H, M) ↓ Cetogénesis (H) ↓ Proteólisis (M) ↑ Glucólisis (H, M, A) ↓ Actividad del ciclo de la urea (H)

Efectos del sustrato energético en las células Estimuladores Inhibidores

glucosa aminoácidos ácidos grasos libres

glucosa aminoácidos ácidos grasos libres cetoácidos

El aumento de ATP lleva al cierre del canal K + dependiente de ATP (K ATP ), despolarización e influjo de Ca 2+

Glucosa

ATP

Transportador de glucosa GLUT2

K ATP

K +

RAPG

Retículo endoplásmico

Ca 2+

G q

PLC

IP 3

Ca 2+

Canal de Ca 2+ activado por voltaje

Adenilil ciclasa

G s

AC

PKA

AMPc

Insulina

Reguladores de células que actúan a través de vías de señalización de AMPc (G s , G i ) o IP 3 (G q ) Estimuladores Inhibidores

ACh (G q ) CCK (G q ) Agonistas adrenérgicos (G s ) Glucagón (G s ) GLP-1 (G s ) PIG (G s )

Agonistas adrenérgicos (G i ) Somatostatina (G i )

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Figura 33-5. Regulación de la secreción de insulina por las células β pancreáticas. ATP = tri- fosfato de adenosina; CCK = colecis toquinina; GLP-1 = péptido tipo glucagón 1; PIG = péptido insulinotrópico depen diente de la glucosa; PKA = proteína cinasa A; PLC = fosfolipasa C; RAPG = receptor acoplado a proteínas G.

↓ Glucogenólisis (H, M) ↓ Gluconeogénesis (H) A = tejido adiposo; H = hígado; M = músculo.