Inmunología. Interaccionaes Neuroendocrinoinmunológicas_

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INMUNOLOGÍA MOLECULAR, CELULAR Y TRASLACIONAL 2.ª EDICIÓN

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LENIN PAVÓN ROMERO MARÍA C. JIMÉNEZ MARTÍNEZ MARÍA EUGENIA GARCÉS ALVAREZ

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2. a EDICIÓN INMUNOLOGÍA MOLECULAR , CELULAR Y TRASLACIONAL

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2. a EDICIÓN INMUNOLOGÍA MOLECULAR , CELULAR Y TRASLACIONAL

Dr. Lenin Pavón Romero Doctor en Ciencias con especialidad en Inmunología Miembro del Sistema Nacional de Investigadores Nivel III Investigador en Ciencias Médicas “E” Jefe y fundador del Laboratorio de Psicoinmunología, Dirección de Investigaciones en Neurociencias, Instituto Nacional de Psiquiatría “Ramón de la Fuente Muñiz”, México Dra. María C. Jiménez Martínez Doctora en Ciencias (Inmunología) Jefe del Departamento de Inmunología, Unidad Periférica de Investigación UNAM-Instituto de Oftalmología “Fundación Conde de Valenciana” Coordinadora posgrado en Farmacología Clínica, campo de conocimiento Investigación Clínica Experimental en Salud, Programa de Maestría y Doctorado en Ciencias Médicas, Odontológicas y de la Salud, UNAM. Sistema Nacional de Investigadores Nivel II Q.F.B. María Eugenia Garcés Alvarez Laboratorio de Psicoinmunología, Instituto Nacional de Psiquiatría “Ramón de la Fuente Muñiz”, México

Editor asociado: M. en C. José Luis Maldonado García Laboratorio de Psicoinmunología, Instituto Nacional de Psiquiatría “Ramón de la Fuente Muñiz”

Coordinaciones de Enseñanza y Evaluación de Inmunología, Departamento de Bioquímica, Facultad de Medicina, UNAM SAMPLE

Av. Carrilet, 3, 6. a planta – Edificio D -Ciutat de la Justicia 08902 L’Hospitalet de Llobregat Barcelona (España) Tel.: 93 344 47 18 Fax: 93 344 47 16 Correo electrónico: consultas@wolterskluwer.com

Dirección editorial : Carlos Mendoza Editor de desarrollo : Cristina Segura Flores Gerente de mercadotecnia : Simon Kears Cuidado de la edición : Olga A. Sánchez Navarrete Ilustraciones : Jesús Mendoza M. Diseño de portada : Jesús Mendoza M. Diseño de maqueta : StudioBold.mx/Paula León • Luis Rangel Diseño de interiores : Carácter Tipográfico/Eric Aguirre • Aarón León • Daniel Aguirre Impresión : C&C Offset-China Impreso en China

Se han adoptado las medidas oportunas para confirmar la exactitud de la información presentada y describir la práctica más aceptada. No obstante, los autores, los redactores y el editor no son responsables de los errores u omisiones del texto ni de las consecuencias que se deriven de la aplicación de la información que incluye, y no dan ninguna garantía, explícita o implícita, sobre la actualidad, integridad o exactitud del contenido de la publicación. Esta publicación contiene información general relacionada con tratamientos y asistencia médica que no debería utilizarse en pacientes individuales sin antes contar con el consejo de un profesional médico, ya que los tratamientos clínicos que se describen no pueden considerarse recomendaciones absolutas y universales. El editor ha hecho todo lo posible para confirmar y respetar la procedencia del material que se reproduce en este libro y su copyright. En caso de error u omisión, se enmendará en cuanto sea posible. Algunos fármacos y productos sanitarios que se presentan en esta publicación solo tienen la aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) para un uso limitado al ámbito experimental. Compete al profesional sanitario averiguar la situación de cada fármaco o producto sanitario que pretenda utilizar en su práctica clínica, por lo que aconsejamos la consulta con las autoridades sanitarias competentes.

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Derecho a la propiedad intelectual (C. P. Art. 270)

Se considera delito reproducir, plagiar, distribuir o comunicar públicamente, en todo o en parte, con ánimo de lucro y en perjuicio de terceros, una obra literaria, artística o científica, o su transformación, interpretación o ejecución artística fijada en cualquier tipo de soporte o comunicada a través de cualquier medio, sin la autorización de los titulares de los correspondientes derechos de propiedad intelectual o de sus cesionarios.

Reservados todos los derechos. Copyright de la edición en español © 2021 Wolters Kluwer ISBN edición en español: 978-84-17949-18-1 Depósito legal: M-17310-2020

Copyright © 2021 Wolters Kluwer.

Two Commerce Square 2001 Market Street Philadelphia, PA 19103 USA

Dedicatoria

A Jorge, Carlos y Sonia Mayra por su decidido apoyo y afecto inconmensurable que hicieron posible esta obra. A Manuel “gracias por construir el camino”.

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Un nuevo libro, para un nuevo León

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Prólogo

La obra Inmunología molecular, celular y traslacional de la editorial Wolters Kluwer se ha convertido en un referente para el estudio de la inmunología. Actualmente se conoce no solo en México, su lugar de origen, sino en muchos otros lugares de Hispanoamérica. Su difusión no se ha limitado al papel, la obra también se distribuye en medios electrónicos e incorpora recursos en línea como videos y material de apoyo audiovisual. El contenido resulta de amplio interés para estudiantes y profesionales de la medicina, y de otras ciencias de la salud en el pregrado y posgrado. La segunda edición de esta obra ha reunido la experiencia y el conocimiento de más de 100 investigadores que laboran en prestigiosas instituciones educativas y centros hospitalarios en al menos cuatro países. Esto ha dado como fruto una obra de gran calidad que se encuentra a la par de los textos tradicionales de inmunología. El contenido se ha diseñado para satisfacer los lineamientos del programa de asignatura de la Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM). Es destacable que uno de los objetivos de esta edición recae en inculcar, desarrollar y fortalecer la medicina traslacional, encomienda que se cumple en cada uno de sus apartados y que es mucho más evidente en la tercera sección del libro, dedicada por completo a este aspecto tan relevante de la inmunología. El lector descubrirá que, en cada uno de los apartados, se ofrece profundidad y actualidad sin menoscabo de su misión primordial: los fundamentos de la inmunología. De esta forma, los alumnos que se inician en la materia encontrarán una forma amigable y progresiva de desarrollar su conocimiento, mientras que los lectores más avanzados encontrarán información complementaria de gran utilidad. Entre los cambios incluidos en esta segunda edición destacan: mayor énfasis en aspectos clínicos, rediseño general de figuras e ilustraciones, inclusión de herramientas y utilidades pedagógicas, y una actualización y revisión exhaustivas de todos sus apartados. La obra se compone de cinco unidades. La primera trata sobre los aspectos generales de la respuesta inmunológica; abre con el panorama general del sistema inmunológico, abarca los temas que sientan las bases de la inmunología e incluye una interesante aproximación sobre las interacciones neuroendocrinoinmunológicas. La segunda unidad describe los mecanismos de daño inmunológico. La tercera unidad abarca los aspectos traslacionales de la inmunología; en ella se han incluido tres capítulos: respuesta inmunológica contra patógenos microbianos, respuesta inmunológica en enfermedades metabólicas y respuesta inmunológica en la enfermedad por SARS-CoV-2. Este último capítulo destaca debido al esfuerzo realizado para incluir, además del texto que cubre los tópicos principales, cuatro cajas adicionales con contenido clínico sobre esta enfermedad histórica que ha causado una de las peores pandemias que haya aquejado a la humanidad. La cuarta unidad está dedicada a los fundamentos de la terapia inmunológica, con una sección exclusiva sobre inmunofarmacología, vacunas y microbiota, tema sobre el cual existe cada vez mayor investigación y cuyo papel en el ser humano comienza a ser reconocido. En este capítulo se tratan los mecanismos del sistema inmunológico en los que la microbiota resulta fundamental para preservar la homeostasis, y se resalta la importancia en el desarrollo de enfermedades que se producen por la disbiosis y el efecto terapéutico potencial de su regulación. El diseño de esta segunda edición ha superado el bien logrado de la primera; se ha incorporado mayor luminosidad y dinamismo a las ilustraciones, producto del especial esmero que los creativos han tenido para plasmar las ideas de los autores. También es meritorio el esfuerzo de la editorial para que los autores incorporen elementos pedagógicos complementarios como preguntas de reflexión, viñetas clínicas y casos de correlación que enfatizan la importancia de la medicina traslacional. En esta época en la que el conocimiento de las enfermedades se basa principalmente en sus aspectos moleculares e interacciones, es difícil separar las diferentes disciplinas del conocimiento biológico. Por esta razón, estoy seguro de que el lector encontrará muy atractiva y útil esta obra y, quizá, desarrolle la afición que le permita ahondar y comprender de forma integral la fisiopatología de las enfermedades. Dr. Eduardo Ferat Osorio SAMPLE Jefe de la División de Investigación del Hospital de Especialidades Centro Médico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social, SNI I, Miembro de la Academia Nacional de Medicina.

vii

Prólogo a la 1. a edición

Si bien la tarea de anticipar al lector sobre las bondades de un libro no es un trámite sencillo, valga este preámbulo como un intento de brindar una semblanza cabal sobre el texto de “Inmunología molecular, celular y traslacional”. Concebido, quizá, a partir de un encuentro entre compañeros de ruta, el tratado que se nos ofrece constituye una fidedigna obra de consulta para quien desee ahondar en los tantísimos tópicos de la Inmunología. Desde una primera aproximación, resulta claro que el texto cumple con las expectativas de aquellos interesados en la disciplina. Todo el andamiaje que permite entender el funcionamiento del sistema inmune está muy bien explicitado sin escatimar en la información necesaria para cada situación, con un excelente cuerpo de ilustraciones lo cual facilita la comprensión y hace justicia a aquella milenaria expresión atribuida a Confucio de “vi y recordé”. A la par de esta fortaleza, la obra también incursiona en cuestiones fisiopatológicas donde la respuesta inmunológica juega un rol central. Sea en la autoinmunidad y sus implicancias en medicina interna, el mundo de las infecciones tanto por bacterias como virus, hongos y parásitos; como así también la oncología, el trasplante y farmacología, con la debida mención al componente traslacional de cada caso en particular. El valor como obra referencial, consigue una justificación adicional en razón de la inclusión de temáticas relacionadas con la psiquiatría, odontología, filogenia, y el recorrido histórico hasta bien adentrado en los hitos más recientes. Existe asimismo un espacio para las técnicas empleadas en el laboratorio inmunológico y un suplemento donde se provee una información pormenorizada sobre los “ clusters ” de diferenciación. Y por cierto un tema a todas luces necesario y bienvenido como la inmunorregulación neuroendocrina. Durante mucho tiempo se pensó que el sistema inmune era autocontenido y casi independiente del resto de la economía. Relacionar la respuesta inmune con señales hormonales, cerebrales y viceversa era recibido con bastante escepticismo, hasta que la comprensión acerca de los complejos circuitos involucrados en dicha interacción puso en claro que no se trataba de elucubraciones de unos cuantos apóstatas sino de un típico proceso fisiológico. Visto en su conjunto, el tratamiento de los temas consigue esa fluidez discursiva que allana el camino hacia el entendimiento y la secuencia de los capítulos va en esa misma dirección. Podría decirse que los conductores y los solistas se han esmerado para que la sinfonía sea ejecutada a la perfección. Seguramente porque la profesión de enseñar e investigar los ha llevado a ser no sólo guías sino también buenos exploradores. En definitiva, nos asiste la íntima convicción para sostener que el libro se anima y lo logra. Y ya que estamos de atrevimientos por qué no hacérselo saber a la misma Inmunología. Precisamente a ti musa de nuestros afanes: ¡siéntete a tus anchas! Y por sobre todo disfruta de este presente conque tus acólitos de Tierras Aztecas y otros lares de la América Hispana te han honra do sobradamente. Oscar Bottasso Instituto de Inmunología Clínica y Experimental de Rosario Consejo de Investigaciones Científicas y Técnicas Universidad Nacional de Rosario SAMPLE

Prefacio

Desde la primera edición de Inmunología molecular, celular y traslacional , los autores nos comprometimos a desarrollar una obra que satisficiera las necesidades de conocimiento sobre los fundamentos del sistema inmunológico y de la respuesta inflamatoria durante el continuo salud-enfermedad que han sido delineadas en los planes de asignatura de las principales escuelas y facultades de ciencias de la salud de Hispanoamérica. Para la segunda edición de la obra, y después de revisar la valiosa retroalimenta ción de estudiantes, académicos e investigadores, refrendamos este compromiso e incorporamos dos objetivos más. Por un lado, desarrollar e incorporar más contenido sobre la traslación clínica de la respuesta inmunológica y, por otro, la incorporación de más herramientas pedagógicas con el fin de facilitar la transición hacia el conocimiento aplicable y duradero. La respuesta inmunológica es un área de conocimiento que sostiene múltiples y profundas interacciones con las diferentes especialidades y disciplinas dedicadas al cuidado de la salud; de hecho, resulta difícil identificar una que no posea interacción de uno u otro modo con las células y mediadores del sistema inmunológico. Esta es la razón fundamental por la cual los profesiona les de la salud en formación y en ejercicio de funciones requieren de una fuente de conocimiento actualizada y confiable que les sirva de guía para identificar y comprender las bases moleculares de la respuesta inmunológica y su aplicación clínica y que ade más les ayude a consolidar criterios clínicos para el uso, durante su práctica clínica, de los fármacos biotecnológicos, hemoderiva dos, inmunosupresores e inmunomoduladores. Para alcanzar esta meta, nos sentimos muy afortunados de contar con el apoyo de casi un centenar de académicos, investi gadores y profesionales de la salud de países como Estados Unidos, México, Colombia y Argentina, que día a día generan nuevo conocimiento en sus laboratorios, hospitales, y en sus institutos de investigación y educación. Gracias a su valioso apoyo hemos generado un texto de inmunología que cubre los fundamentos de la respuesta inmunológica, sus patologías asociadas y once apartados específicos que describen inmunodeficiencias, autoinmunidad, patógenos, cáncer, trasplantes, inmunofarmacología, inmunooftalmología, enfermedades metabólicas, embarazo, vacunas y COVID-19. En cada uno de los capítulos que componen la obra hemos integrado apartados que permiten identificar con facilidad, herramientas pedagógicas, como listas de contenido, objetivos de aprendizaje, resúmenes, términos clave y preguntas de auto evaluación. Además, dentro del texto se han resaltado en azul y en negritas los conceptos y términos más importantes res pectivamente. Con el fin de fomentar la integración básico-clínica, se han incluido recuadros de correlación clínica y preguntas de reflexión y se ha hecho un énfasis mayor en la traslacionalidad y aplicabilidad de la respuesta inmunológica. Estamos convencidos de que esta será una obra de gran utilidad y que servirá para que los profesionales de la salud en formación y en ejercicio desarrollen criterios sólidos para la toma de decisiones clínicas y para el uso de las modernas y sofisticadas herramientas terapéuticas disponibles en la actualidad con el fin de que enfrenten con confianza el surgimiento de enfermedades globales, el resurgimiento de enfermedades infecciosas derivado de fenómenos como el calentamiento global, la resistencia a los antibióticos, y movimientos, como el antivacunas , que amenazan al mundo entero. SAMPLE

Colaboradores

Dra. Samantha Alvarez-Herrera Laboratorio de Psicoinmunología, Instituto Nacional de Psiquiatría “Ramón de la Fuente Muñiz”, México Dr. Luis Manuel Amezcua Guerra Departamento de Inmunología Instituto Nacional de Cardiología “Ignacio Chávez” Departamento de Atención a la Salud, Universidad Autónoma Metropolitana, Unidad Xochimilco, México Dr. Rodrigo Arreola Alemón Departamento de genética, Instituto Nacional de Psiquiatría “Ramón de la Fuente Muñiz”, México Dra. Lourdes Andrea Arriaga Pizano Unidad de Investigación Médica en Inmunoquímica, Instituto Mexicano del Seguro Social, México Dr. Miguel Ángel Becerril García Profesor-Investigador del Departamento de Microbiología, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Nuevo León, México Dra. Estela Isabel Bini Bonomini Sección de Patología Experimental. Departamento de Patología, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubrirán”, México Dr. Rafael Bojalil Parra Departamento de Atención a la Salud, Universidad Autónoma Metropolitana-Xochimilco, México Dra. Laura C. Bonifaz Alfonzo Unidad de Investigación Médica en Inmunoquímica, Hospital de Especialidades, Centro Médico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social, México Dr. Oscar Bottasso Lazareschi Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de Rosario, Argentina Méd. Cir. Silvana Castelán Sánchez Departamento de Bioquímica, Facultad de Medicina, Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM), México M. en C. María Isabel Castrejón Vázquez Servicio de Inmunología Clínica y Alergia, Centro Médico Nacional 20 de Noviembre, Instituto de Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores del Estado (ISSSTE), México

Dra. Denisse Castro Eguiluz Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología, Departamento de Investigación Clínica, Instituto Nacional de Cancerología, México Dr. Octavio Castro Escamilla Departamento de Biología, Facultad de Química, Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM), México Dr. Fabio Marcelo Cerban Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología CIBICI-CONICET, Facultad de Ciencias Químicas Universidad Nacional de Córdoba, Argentina Dra. A. Karina Chávez Rueda Unidad de Investigación Médica en Inmunología, Hospital de Pediatría, Centro Médico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social, México. Dr. Francisco Raúl Chávez Sánchez Departamento de Bioquímica, Facultad de Medicina, Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM), México Dra. Silvia Graciela Correa Córdoba Departamento de Bioquímica Clínica, Facultad de Ciencias Químicas, Universidad Nacional de Córdoba, Argentina Dra. Guadalupe del Carmen Estrada Gutiérrez Subdirectora de Investigación Biomédica, Instituto Nacional de Perinatología “Isidro Espinosa de los Reyes”, México Dr. Eduardo Ferat Osorio Jefe de la división de investigación en Salud, UMAE, Hospital de Especialidades Centro Médico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social, México

Dra. María del Pilar Flores Espinosa Departamento de Inmunobioquímica, Instituto Nacional de Perinatología “Isidro Espinosa de los Reyes”, México Dr. Julio García Cordero Departamento de Biomedicina Molecular, Centro de Investigación y Estudios Avanzados (CINVESTAV), México Dra. Jazmín García Machorro Laboratorio de Medicina de Conservación, Sección de Estudios de Posgrado e Investigación, Escuela Superior de Medicina SAMPLE

Colaboradores

xi

Dr. Yonathan Omar Garfias Becerra Departamento de Bioquímica, Facultad de Medicina, Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM), México Jefe del Área de Biología Celular y Tisular, Unidad Periférica de la UNAM, Unidad de Investigación del Instituto de Oftalmología “Conde de Valenciana IAP”, México Dr. Arturo Gaspar López Alergia e Inmunología Clínica, Hospital Central Militar, México Dra. Edith González González. Unidad de Desarrollo e Investigación en Bioprocesos (UDIBI), Escuela Nacional de Ciencias Biológicas, Instituto Politécnico Nacional, México Dra. Gloria M. González González Jefa del Departamento de Microbiología, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Nuevo León, México M. en C. Rafael Eduardo González Reyes Departamento de Bioquímica, Facultad de Medicina, Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM), México Dr. Rogelio Hernández-Pando Jefe de la Sección de Patología Experimental Departamento de Patología, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”, México Dra. Marcela Hernández Ruiz Departamento de Biomedicina Molecular, Centro de Investigación y Estudios Avanzados (CINVESTAV), México Dra. María C. Jiménez Martínez Facultad de Medicina, Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM) Unidad de Investigación, Instituto de Oftalmología Fundación de Asistencia Privada “Conde de Valenciana IAP”, México Dr. Ricardo Lascurain Ledesma Departamento de Bioquímica, Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM), México Dra. Marcela López Medina Departamento de Biomedicina Molecular, Centro de Investigación y Estudios Avanzados (CINVESTAV), México Dra. Eunice López Rocha Alergia e Inmunología Clínica. Centro Médico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social, México

Dr. Rubén López Santiago Departamento de Inmunología, Escuela Nacional de Ciencias Biológicas, Instituto Politécnico Nacional, México Dr. José Onofre López Vite Departamento de Cirugía, Hospital General Pachuca Instituto Nacional de Cardiología “Ignacio Chávez”, México Dr. Rosendo Luria Pérez Unidad de Investigación en Enfermedades Oncológicas, Hospital Infantil de México “Federico Gómez”, México M. en C. José Luis Maldonado García Laboratorio de Psicoinmunología, Instituto Nacional de Psiquiatría “Ramón de la Fuente Muñiz”, México Dra. Nora Ernestina Martínez Aguilar Servicio de Inmunología, Centro Médico Coyoacán, México Dr. Jesús Martínez Barnetche Director del Área de Investigación en Infecciones Crónicas y Cáncer, Centro de Investigación en Enfermedades Infecciosas, Instituto Nacional de Salud Pública, México Dr. Felipe Alonso Massó Rojas Jefe del Departamento de Fisiología, Instituto Nacional de Cardiología “Ignacio Chávez”, México Dr. Oscar Medina Contreras Unidad de Investigación Epidemiológica en Endocrinología y Nutrición, Hospital Infantil de México “Federico Gómez” Dra. Gabriela Mellado Sánchez Unidad de Desarrollo e Investigación en Bioprocesos (UDIBI), Escuela Nacional de Ciencias Biológicas, Instituto Politécnico Nacional, México Dra. Giovanna Merchand Reyes MCDB Program, The Ohio State University Dr. Mario Molina Ayala Encargado de la Clínica de Diabetes mellitus y Obesidad, Unidad Médica de Alta Especialidad, Hospital de Especialidades del Centro Médico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social, Mexico Dr. Luis Felipe Montaño Estrada

Departamento de Biología Celular y Tisular, Facultad de Medicina, Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM), México SAMPLE

Colaboradores

xii

Dr. Fernando Ramírez Jiménez Departamento de Inmunogenética y Alergia Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias “Ismael Cosío Villegas”, México Dra. Erika Patricia Rendón Huerta Departamento de Biología Celular y Tisular. Facultad de Medicina, Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM), México M. en C. Jesús Marvin Rivera Jiménez Coordinador de Enseñanza de Inmunología Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM), México Dr. Frank H. Robledo Ávila Post Doctoral Scientist The Abigail Wexner Research Institute at Nationwide Children’s Hospital Dr. Juan De Dios Ruiz-Rosado Post Doctoral Scientist The Abigail Wexner Research Institute at Nationwide Children’s Hospital Dr. Alejandro Sánchez González Profesor-Investigador del Departamento de Microbiología Facultad de Medicina Universidad Autónoma de Nuevo León, México Dra. Concepción Santacruz Facultad de Medicina. Universidad Nacional Autónoma de México, México Departamento de Córnea y Cirugía Refractaria, Instituto de Oftalmología Fundación de Asistencia Privada “Conde de Valenciana” IAP, México. Dra. Nora Hilda Segura Méndez Alergia e Inmunología Clínica. Centro Médico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social, México. Dra. Claudia Sotomayor Departamento de Bioquímica Clínica. Facultad de Ciencias Químicas Universidad Nacional de Córdoba, Argentina Dra. Cinthia Carolina Stempin Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología (CIBICI-CONICET). Facultad de Ciencias Químicas, Universidad Nacional de Córdoba, Argentina Dra. Eda Tenorio Zumárraga Departamento de Bioquímica. Facultad de Medicina, Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM), México Dr. Luis Manuel Terán Juárez Jefe del Departamento de Inmunogenética y Alergia Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias “Ismael Cosio VIllegas”, México

Dra. Martha Moreno Lafont Departamento de Inmunología, Escuela Nacional de Ciencias Biológicas, Instituto Politécnico Nacional, México Dra. Saé Muñiz Hernández Laboratorio de Oncología Experimental, Subdirección de Investigación Básica, Instituto Nacional de Cancerología, México Dr. Carlos Israel Navarro del Valle Coordinador de Trasplantes , Hospital General Valle de Chalco, ISEM, México Dra. Andrea Guadalupe Olmos Ortiz Departamento de Inmunobioquímica, Instituto Nacional de Perinatología “Isidro Espinosa de los Reyes”, México Dr. Vianney Ortiz Navarrete Departamento de Biomedicina Molecular, Centro de Investigación y Estudios Avanzados, México Dr. Santiago Partida-Sanchez The Abigail Wexner Research Institute at Nationwide Children’s Hospital, The Ohio State University College of Medicine Dr. Gandhi Fernando Pavón Romero Coordinador de Investigación Clínica. Departamento de Inmunogenética y Alergia, Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias “Ismael Cosío Villegas”, México Dr. Lenin Pavón Romero Jefe del Departamento de Psicoinmunología, Instituto Nacional de Psiquiatría “Ramón de la Fuente Muñiz”, México Dra. María Martha Pedraza Escalona Catedrática CONACyT, Unidad de Desarrollo e Investigación en Bioprocesos (UDIBI), Escuela Nacional de Ciencias Biológicas. Instituto Politécnico Nacional, México Dra. Sonia Mayra Pérez Tapia Unidad de Desarrollo e Investigación en Bioprocesos (UDIBI), Escuela Nacional de Ciencias Biológicas Instituto Politécnico Nacional, México Dr. Armando Pérez-Torres Jefe del Laboratorio de Filogenia del Sistema Inmune de Piel y Mucosas. Facultad de Medicina, Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM), México Dra. Saray Quintero Fabian Laboratorio de investigación multidisciplinaria. Escuela Militar de Graduados de Sanidad, 0Universidad de las Armas y Fuerza Aérea Secretaria Nacional de Defensa, México

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Dr. Rogelio de Jesús Treviño Rangel Departamento de Microbiología, Facultad de Medicina Universidad Autónoma de Nuevo León, México M. en C. María Eugenia Vargas Camaño Jefa del Servicio de Inmunología Clínica y Alergia, CMN 20 de Noviembre, Instituto de Seguridad y Servicios Sociales del Trabajador del Estado (ISSSTE), México M. C. Isaac Abraham Vásquez Bochm Departamento de bioquímica, Facultad de Medicina, Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM), México Dra. Wendy Xolalpa Villanueva Instituto de Biotecnología, Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM), México Dra. Lilián Yépez Mulia Unidad de Investigación Médica en Enfermedades Infeccionas y Parasitarias, Hospital de Pediatría, Centro Médico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social, México. Dra. Claudia Verónica Zaga Clavellina Jefa del Departamento de Inmunobioquímica, Instituto Nacional de Perinatología “Isidro Espinosa de los Reyes”, México Dr. Edgar Zenteno Galindo Centro de Investigaciones UNAM-UABJO. Departamento de Bioquímica, Facultad de Medicina, Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM), México Capítulos en línea M. en C. María del Carmen Aceves Medina Unidad Académica de Odontología, Universidad Autónoma de Zacatecas, México Dr. en C. Luis Alejandro Aguilera Galaviz Docente Investigador de la Unidad Académica de Odontología, Universidad Autónoma de Zacatecas, México

Dr. Rommel Chacón-Salinas Departamento de Inmunología, Escuela Nacional de Ciencias Biológicas, Instituto Politécnico Nacional, México Dra. Iris C.E. Estrada-García Departamento de Inmunología, Escuela Nacional de Ciencias Biológicas, Instituto Politécnico Nacional, México Dr. Sergio A. Estrada Parra Coordinador del Posgrado de Inmunología, Escuela Nacional de Ciencias Biológicas, Instituto Politécnico Nacional, México M. en C. Luis Flores Ortiz Head of Analytical Development and Quality Control, mAbxience Dr. Manuel Iván Girón-Pérez Jefe del Laboratorio de Inmunotoxicología, Universidad Autónoma de Nayarit, México Dr. Romel Hernández Bello Departamento de Microbiología, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Nuevo León, México Dr. Humberto Lanz Mendoza Director del Área de Infección e Inmunidad, Centro de Investigaciones sobre Enfermedades Infecciosas, Instituto Nacional de Salud Pública, México Dr. Emilio Medina-Rivero Unidad de Desarrollo e Investigación en Bioprocesos (UDIBI) Escuela Nacional de Ciencias Biológicas. Instituto Politécnico Nacional, México Dr. Jorge Revilla-Beltri Director Médico, Probiomed, S.A. de C.V., México M. en C. Gladys Alejandra Toledo Ibarra Laboratorio de Inmunotoxicología, Secretaría de Investigación y Posgrado, Universidad Autónoma de Nayarit

SAMPLE

Contenido

4. Sistema de complemento

44

Dedicatoria

v

Prólogo

vii

Introducción

44 44 46 50 50

Dr. Eduardo Ferat Prólogo a la 1.ª edición

Componentes del sistema del complemento Vías de activación del sistema del complemento Interacción del complemento con otros sistemas Fagocitosis mediada por el complemento

viii

Dr. Oscar Bottasso

Prefacio

ix

Regulación del complemento 50 El complemento y la respuesta inmunológica adaptativa 51 Alteraciones en las concentraciones de los componentes del complemento 52 Sistema del complemento en enfermedades 52 Enfermedades renales 53 El complemento en el tejido adiposo 55 Resumen 56 5. Inflamación 59

Colaboradores

x

UNIDAD 1 Aspectos generales de la respuesta inmunológica 1. El sistema inmunológico

3

Introducción

3 3 6

Introducción

59 59 61 63 66 67 70 73 75

Características generales de la respuesta inmunológica Respuesta inmunológica innata Respuesta inmunológica adaptativa 10 Factores fisiológicos que alteran la respuesta inmunológica 13 Resumen 14 2. Arquitectura del sistema inmunológico 17

Respuestas de estrés y respuesta inflamatoria

Inflamación

Mediadores de la inflamación La respuesta inflamatoria Resolución de la inflamación

Fallas en la resolución de la inflamación

Alteraciones en los mecanismos de reparación tisular

Resumen

17 SAMPLE 20 24 29 6. Fagocitosis Introducción Fagocitosis mediada por receptores y no mediada por receptores Tipos de receptores de fagocitosis

79

Hematopoyesis

Arquitectura de los órganos linfoides primarios: médula ósea y timo Arquitectura de los órganos linfoides secundarios

79

Resumen

79 79

3. Respuesta inmunológica innata 31

Moléculas implicadas en la fagocitosis mediada por receptores 81 Mecanismos de daño independiente de oxígeno (enzimas) y dependiente de oxígeno (estallido respiratorio) e intermediarios reactivos del nitrógeno 82 Presentación antigénica en el contexto molecular del MHC tipo II 88 Fases críticas en el proceso de fagocitosis 89 Otros tipos de endocitosis 90 Evaluación funcional de la fagocitosis en pacientes 90 Resumen 93

Introducción

31 31 32 32 39 42

Barreras anatómicas y fisiológicas

Inmunidad entrenada

Mecanismos de reconocimiento en la respuesta inmunológica innata

Células de reconocimiento innato

Resumen

Contenido

xv

7. Antígenos e inmunógenos

Reconocimiento antigénico por el linfocito B

130 131

Señalización en linfocitos B y T

96

Regulación de la expresión entre las moléculas accesorias Modulación de la respuesta inmunológica a través de anticuerpos monoclonales terapéuticos

135

Introducción

96 96 96 96 98 98 99

135 137

Antígenos e inmunógenos Clasificación de los antígenos

Resumen

Determinantes antigénicos o epítopos

11. Complejo principal de histocompatibilidad

Haptenos

Requisitos para que una molécula sea inmunogénica

Adyuvantes

139

Resumen

101

8. Anticuerpos

Descubrimiento del MHC en ratones y humanos Organización genómica del MHC en ratones y humanos

139

140 141 141 144 145 147 149

103

Estructura de moléculas clases I y II Regulación de la transcripción del MHC

Introducción

103 103 105 106

HLA: implicaciones clínicas

Estructura básica de los anticuerpos

Procesamiento de antígeno que genera péptidos presentados por MHC-I Presentación de antígeno por moléculas CD1

Dominios de los anticuerpos

Clases de anticuerpos

Actividad biológica de los anticuerpos 107 Anticuerpos en investigación: ingeniería de anticuerpos 110 Resumen 113 9. Reacción antígeno-anticuerpo 116

Resumen

12. Linfocitos T

151

Introducción

151 151 152 152 153 153 154 154 155 156 157 157 157 157 158 160 160 160 161 162 162 165

Ontogenia del linfocito T Estadios de maduración Selección positiva y negativa Selección agonista de linfocitos T

Reconocimiento del anticuerpo por su antígeno Características y generación de los epítopos

116 117 117 118 118

Valencia

Tolerancia periférica Complejo TCR-CD3 SAMPLE Correceptor de linfocito T Señalización del linfocito T Fosfolipasa C- b 1 PKC Vía Ras-MAPK PI3K-Akt Activación de linfocitos T

Especificidad y los paratopos

Afinidad

Avidez 120 Variables que afectan la formación del complejo Ag-Ab 120 Empleo de anticuerpos como reactivos de separación e identificación 122 Resumen 124 10. Moléculas de reconocimiento antigénico y coestimulatorias 127

Diferenciación y función de linfocitos T CD4 cooperadores

Linfocitos T foliculares (Tfh) Linfocitos T reguladores

Introducción

127 127 127 128

Plasticidad de linfocitos T cooperadores

Reconocimiento antigénico en el linfocito T

Linfocitos T CD8 +

Estructura del TCR

Linfocitos T gb

Estructura del CD3 y su relación con el TCR

Memoria de linfocitos T

Presentación de antígenos no proteínicos en el contexto molecular del CD1

129

Resumen

Contenido

xvi

13. Linfocitos B

16. Regulación neuroinmunoendocrina

169

227

Introducción

169 169

Introducción

227 227 228 230 237 240

Compromiso al linaje de linfocitos B

Estrés

Generación de un repertorio diverso de receptores de antígeno de linfocitos B

170 171

Interacciones neuroendocrinoinmunológicas Consecuencias de la comunicación entre el cerebro y la respuesta inmunológica

Expresión del BCR y la selección negativa

Generación de diversidad en linfocitos y mecanismos celulares de reparación del daño al ADN

172 172 172 172 176 177

Implicaciones clínicas

Maduración a linfocito B naïve

Resumen

Subpoblaciones de linfocitos B maduros

Características generales de la respuesta humoral Memoria inmunológica en los linfocitos B

UNIDAD 2 Mecanismos de daño inmunológico 17. Hipersensibilidad tipo I

Señalización y activación de linfocitos B

Tolerancia inmunológica y autoinmunidad mediada por linfocitos B

179 181

Resumen

14. Citocinas

245

183

Introducción

245 245 248 249 250 253 255 258

Inmunología de la hipersensibilidad tipo I

Introducción Estructura Receptores Interleucinas

183 184 185 187 195 200 201 201 202 205

Células que participan en la hipersensibilidad tipo I Hipersensibilidad tipo I y su implicación clínica

Las enfermedades alérgicas

Métodos diagnósticos en las enfermedades alérgicas

Principales efectos inmunorreguladores de las interleucinas

Terapéutica de las enfermedades alérgicas

Resumen

Interferones

Factor de necrosis tumoral o TNF Factores de crecimiento transformantes

205 211 SAMPLE 213 18. Hipersensibilidades tipo II y III 260 Clasificación de Coombs y Gell Mecanismos celulares y moleculares 260 260 268 Resumen 19. Hipersensibilidad tipo IV 271

Quimiocinas Adipocinas

Efecto de las citocinas sobre la diferenciación de leucocitos

Resumen

15. Cooperación B-T

Introducción Linfocitos B

213 213

Introducción

271 271 272 272 273 275 276 278

Reacción a la tuberculina Inflamación granulomatosa Formación de granulomas

Eventos tempranos en la generación de anticuerpos a antígenos dependientes de linfocitos T

214 216 217 219 220 224

Interacción T-B, Tfh

Reacción de centro germinal Proliferación de linfocitos B Secreción de anticuerpos

Fenómeno de Koch

Dermatitis por contacto

Subtipos de hipersensibilidad tardía

Resumen

Resumen

Contenido

xvii

UNIDAD 3 Inmunología traslacional 20. Inmunodeficiencias

22. Respuesta inmunológica contra patógenos microbianos Respuesta inmunológica contra bacterias Respuesta inmunológica contra virus Respuesta inmunológica contra hongos Respuesta inmunológica contra helmintos 23. Respuesta inmunológica contra tumores Resumen Respuesta inmunológica antitumoral Mecanismos de evasión de la respuesta inmunológica Formación de estructuras linfoides terciarias en los tumores Marcadores tumorales: emergencia del sistema inmunológico para la detección de enfermedades oncológicas Uso de inmunoterapia para el tratamiento de enfermedades oncológicas 24. Respuesta inmunológica en trasplantes Introducción Introducción Características de las células cancerosas Interacciones entre el sistema inmunológico y el cáncer: las tres E Antígenos tumorales

320

283

320 320 323 333 340 346

Introducción

283

Inmunodeficiencias combinadas (linfocitos B y linfocitos T)

283 284 285 287 288 288 289 289 290 291 292 292 293 293

Inmunodeficiencias humorales Síndromes bien definidos

Síndrome de hiper-IgE

Enfermedades autoinflamatorias

Enfermedades de desregulación inmunológica

Defectos de apoptosis de linfocitos

349

Defectos de la fagocitosis

Defectos en la inmunidad innata Deficiencias del complemento Inmunodeficiencias secundarias

349 349

Desnutrición

349 351 351

Extremos de la edad

Cirugía y trauma

Luz UV, radiación ionizante, altura, hipoxia crónica y vuelos espaciales

293 295

353

Resumen

21. Autoinmunidad

355

297

356

Introducción

297 297 298 299

356 360

300 303 305 SAMPLE 305 306 Resumen Introducción Historia de los trasplantes

Tolerancia central, definición y mecanismos de rotura Tolerancia central y la generación de autoanticuerpos Tolerancia periférica, definición y función normal Factores que influyen en la pérdida de la tolerancia periférica Modelos animales en enfermedad autoinmune Fisiopatología de la enfermedad autoinmune Biomarcadores de pronóstico clínico y significado de la presencia de autoanticuerpos

363

363 363 364 364 366 367 368 369 371 371 373

Repertorio clonal

Definiciones y tipos de trasplantes

Mecanismos de daño inmunológico

Indicaciones de trasplante

en las enfermedades autoinmunes

308

Estudios inmunológicos en la investigación del donador-receptor Mecanismos de respuesta inmunológica

Características clínicas de las enfermedades

autoinmunes órgano-específicas y sistémicas

308

Enfermedades autoinmunes y manifestaciones clínicas relevantes Terapéuticas empleadas en las enfermedades autoinmunes

Rechazo

309

Terapia farmacológica de inmunosupresión

Terapias de inducción Futuro de los trasplantes

313 313 316

Inmunomodulación

Resumen

Resumen

Contenido

xviii

25. Respuesta inmunológica en el embarazo

Respuesta inflamatoria Tratamiento farmacológico

242 429 431 432

Vacunas Resumen

376

UNIDAD 4 Fundamentos de la terapia inmunológica 29. Inmunofarmacología

Introducción

376

Adaptaciones de la respuesta inmunológica al embarazo Parto pretérmino y rotura prematura de membranas Aplicaciones clínicas de las células troncales del cordón umbilical, la membrana fetal y la placenta 26. Respuesta inmunológica en las enfermedades metabólicas Resumen

376 381

382 387

435

Introducción

435 435

Fármacos inmunosupresores

Fármacos antiinflamatorios no esteroides y glucocorticoides Fármacos empleados en el control de alergias Preparaciones farmacológicas de anticuerpos

436 438 438 442 445

391

Introducción

391 392

Inmunomoduladores

Inflamación y el tejido adiposo

Resumen

Moléculas secretadas por el tejido adiposo: adipocinas Papel celular de la respuesta inflamatoria en la obesidad

392

30. Vacunas

394 396 400

447

Tratamiento

Resumen

Historia de la vacunación Inmunización pasiva y activa

447 447 447 449 450 451 452 452 454 456 461

27. Inmunología ocular

Elementos que conforman una vacuna Conceptos básicos en vacunología

403

Clasificación de las vacunas

403 403 409 415 SAMPLE 417 Rutas de administración de vacunas Mecanismos de acción de adyuvantes Factores que influyen en la respuesta a la vacunación Esquemas de vacunación Vacunas contra enfermedades no transmisibles Resumen 31. Microbiota

Introducción

Inmunoprivilegio ocular y su contexto anatómico Mecanismos de defensa ocular y su contexto anatómico

Resumen

28. Respuesta inmunológica en la enfermedad por SARS-CoV-2 (COVID-19)

463

Introducción Microbiota

463 463 463 463 465 466 467

Introducción Generalidades Fisiopatología Diagnóstico

417 417 417 419

Microbiota y sistema inmunológico Desarrollo del sistema inmunológico

Homeostasis

Factores de riesgo para generar formas graves de la enfermedad

421 242

Inmunorregulación por la microbiota

Etiopatogenia

Aplicaciones clínicas

Contenido

xix

La microbiota y su relación con diferentes patologías

467 469

B. Alfabeto griego/Tablas de equivalencias

Resumen

UNIDAD 5 Apéndices A. Listado “Cluster of differentiation”

504

Índice alfabético de materias

505

473

SAMPLE

INMUNOLOGÍA MOLECULAR, CELULAR Y TRASLACIONAL SAMPLE

Samantha Álvarez Herrera • Lenin Pavón Romero 16 INTERACCIONES

NEUROENDOCRINO INMUNOLÓGICAS

objetivos de aprendizaje Al terminar este capítulo el lector será capaz de: 1. Definir el estrés y comprender los elementos que integran la respues ta al estrés 2. Definir la base molecular de las interacciones neuroendocrinoinmu nológicas y las vías de comunicación entre sistema nervioso central y sistema inmunológico 3. Describir los efectos sistémicos que son consecuencia de la activa ción de las interacciones neuroendocrinoinmunológicas contenido • Introducción • Estrés • Interacciones neuroendocrinoinmunológicas • Consecuencias de la comunicación entre el cerebro y la respuesta inmunológica • Implicaciones clínicas INTRODUCCIÓN Desde mediados del siglo XX , surgió un enfoque de estudio innova dor sobre el sistema inmunológico (SI), donde la perspectiva autó noma funcional dio lugar a un enfoque integral que ha generado múltiples evidencias experimentales y clínicas que demuestran la existencia de una comunicación multidireccional del SI con otros sistemas del organismo, como el sistema nervioso central (SNC) y el sistema endocrino (SE). Este enfoque ha permitido demostrar que estos tres sistemas funcionan de forma coordinada, para man tener la homeostasis en el organismo. Dichas interacciones permi ten la generación de una respuesta fisiológica sistémica cuando se genera una rotura homeostática a causa de estímulos estresantes como lesiones, infecciones por diferentes organismos (hongos, bac terias, virus) o la interpretacion del entorno. El mecanismo funcio nal que activa al SI, SNC y al SE para mantener la funcionalidad en el organismo ante la presencia de estímulos estresantes se le deno mina interacciones neuroendocrinoinmunológicas (NEI). ESTRÉS La primera definición de estrés se le reconoce al doctor Hans Selye, también llamado “el padre del estrés” quien lo definió como la res puesta no específica del cuerpo a una demanda; esta definición se ha modificado con el tiempo. Se conoce como estrés a la amenaza real o de interpretación de la integridad fisiológica o psicológica de un individuo que resulta en una respuesta fisiológica o conductual, es decir: que es un proceso fisicoquímico o emocional que genera una disrupción de la homeostasis, lo cual induce una tensión fun cional del organismo y una respuesta para contrarrestarlo; su prin cipal objetivo es generar la adaptación al entorno. Las respuestas fisiológica y conductual que resultan de esta disrupción para gene rar la restauración del estado homeostático integran las interac ciones neuroinmunoendocrinológicas, donde están involucradas

• Resumen • Términos clave • Preguntas de autoevaluación • Respuestas a las preguntas de autoevaluación • Caso de correlación • Preguntas de reflexión

4. Definir el concepto de sickness behavior y mencionar las causas de esta conducta 5. Comparar la respuesta de las interacciones neuroendocrinoinmunológi cas durante el estrés agudo y el crónico 6. Explicar los efectos conductuales y los cambios moleculares en el cere bro que causan algunas citocinas 7. Integrar las implicaciones clínicas que en la actualidad utilizan los nue vos conocimientos de interacciones neuroendocrinoinmunológicas para mejorar la calidad de vida las infraestructuras neuroinmunoendocrina, celular y molecular del organismo. Estímulo tensionante El estímulo que activa o evoca una respuesta al estrés es denomi nado estresor o estímulo tensionante , que se define como un estímulo intrínseco o extrínseco, real o de percepción que genera la disrupción de la homeostasis. Este estímulo es la fuente o causa del estrés que genera un conjunto de respuestas específicas en el organismo; un elemento estresor puede ser cualquier reto físico o emocional que es percibido y tiene el potencial de amenazar la es tabilidad del medio interno. Sin embargo, no todos los elementos del entorno generan una respuesta de estrés; la respuesta en el in dividuo ante el estímulo tensionante depende principalmente de la intensidad del estresor, el tiempo de exposición a éste, su eva luación como una amenaza así como las habilidades aprendidas por el organismo para lidiar con el estresor, también denominada resiliencia. Estos factores llevan a una respuesta activa en el indi viduo durante la duración del estímulo hasta su eliminación o la adaptación. De acuerdo con el tiempo de exposición al estresor, se considera que un estímulo estresante es agudo cuando éste se presenta du rante unos segundos o minutos, donde la respuesta generada por las interacciones NEI no induce alteraciones orgánicas numéricas ni funcionales; mientras que el estímulo estresante crónico es aquel que se presenta por periodos prolongados como días, meses, e in cluso años, generando una respuesta crónica con alteraciones nu méricas y funcionales. Resiliencia Todos los individuos están en contacto con una amplia gama de potenciales estresores, sin embargo, no todos desencadenan una respuesta activa al estrés; el inicio del montaje de una respuesta adaptativa está determinada por la resiliencia de cada individuo.

SAMPLE

Capítulo 16. Interacciones neuroendocrinoinmunológicas 228

Se denomina resiliencia al conjunto de factores genéticos, psicoló gicos y ambientales que le permiten al individuo u organismo en frentar de forma exitosa las exigencias del entorno; este hecho permite que todos los eventos para los que un individuo tiene la capacitación, el entrenamiento y experiencias previas de éxito no le resulten estresantes. La conformación del conjunto de habilida des de un individuo para producir una respuesta ante el estrés se genera desde la etapa prenatal; la resiliencia con la que cada indi viduo se enfrenta al entorno es lo que le permite mantener su ho meostasis. Cada vez que un individuo se enfrenta a un estresor y logra adaptarse de forma adecuada a éste, su resiliencia se amplía. Los cambios que sufre un individuo, que alteran su habilidad para enfrentar los estímulos estresantes y le causan una activación in eficiente o alterada de las interacciones NEI desencadenan un cua Lo que hoy conocemos y estudiamos como respuesta al estrés fue inicialmente denominado síndrome general de adaptación (SGA) por Hans Selye y posteriormente llamado respuesta fight or flight (lucha o huída) por Walter Cannon. La respuesta inicial al estrés desenca dena un proceso de preparación del organismo para enfrentarse al estímulo estresante con el objetivo de eliminarlo o de adaptarse; el SNC, SE y el SI se activan con el propósito de darle al organismo la energía necesaria para enfrentar al estresor, mejorar la resistencia física y protegerse de heridas e infecciones. Cuando esta respuesta se mantiene controlada y se logra el objetivo se denomina condición de euestrés , donde el individuo regresa a la homeostasis con una expe riencia exitosa que amplía su resiliencia y lo hace más capaz para enfrentar su entorno. Cuando la respuesta inicial no es suficiente y el estímulo ten sionante se mantiene presente, el organismo inicia un estado de resistencia donde el SE y el sistema nervioso simpático (SNS) son los encargados de responder con la liberación de hormonas y con la renovación de la energía ya gastada, mientras que el SI activa me canismos para mantener una respuesta inmunológica controlada; en este estado, el organismo trabaja con sobrecarga y esfuerzo para mantenerse funcional a lo que se conoce como condición de dies trés . Finalmente, si el organismo no logró adaptarse se alcanza un estado de agotamiento por la activación continua y la sobrecarga, donde se presenta una disfunción a causa del desgaste orgánico; los tres sistemas que integran las interacciones NEI ya no logran con trarrestar el efecto del estresor por lo que este estado predispone al organismo a la aparición de enfermedades ( figura 16-1 ). INTERACCIONES NEUROENDOCRINOINMUNOLÓGICAS La respuesta que genera el organismo para restaurar el estado ho meostático después de un proceso tensionante es originada por la interconexión bidireccional de caracter molecular y celular de tres sistemas principales: el SNC, SI y el SE. El conjunto de estas inter conexiones se denominan interacciones neuroendocrinoinmuno lógicas (NEI) que tienen como objetivo generar un proceso eficiente de comunicación para regular múltiples funciones orgánicas. Cada sistema que participa en las interacciones NEI cuenta con un característico repertorio celular y humoral que le permite man tener una comunicación activa y eficiente; dicha comunicación se presenta porque el repertorio celular de los tres sistemas (neuronas, leucocitos y células glandulares) expresa receptores específicos y funcionales para el repertorio humoral (neurotransmisores, citoci nas, factores proinflamatorios y hormonas). Dicha acción genera una retroalimentación entre sistemas que permite una respuesta efectiva ante factores dañinos que alteran el equilibrio del organis mo, es decir, estímulos tensionantes ( figura 16-2 ). Los estímulos tensionantes son detectados e integrados por el organismo gracias a una diversidad neurosensora y por líquidos corporales como la sangre y el líquido linfático; a través de diferen tes vías, el estresor genera una señal que activa los receptores del SNC, SI o SE, causando la activación de las interacciones NEI. No se puede definir el punto de inicio de esta activación, pues la señal puede iniciar por la estimulación de cualquiera de los tres sistemas dro de enfermedad. Respuesta al estrés

A

L

N

A

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C

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Diestrés

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P

Homeostasis

INEI

INEI

SALUD

Carga alostática

S

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involucrados, sin embargo, se sabe que los procesos tensionantes físicos (lesiones, infecciones) y de percepción desencadenan un proceso infamatorio que genera la activación de las interacciones NEI. Para lograr dicha activación, el estímulo debe inducir la se creción de las citocinas proinflamatorias IL-1 b , IL-6 y TNF- a a una concentración de 10 nM o mayor. La estimulación del SNC por la respuesta inflamatoria generada induce efectos neuroquímicos (secreción de neurotransmisores), neuroendocrinos (activación del eje hipotálamo-hipófisis-adrenales), inmunológicos (secreción de citocinas por los astrocitos y la microglia) y de modificación en la conducta y percepción. La activación de las interacciones NEI de respuesta por mediadores inflamatorios solubles así como por citocinas inicia a través de dos rutas o vías; la neural y humoral ( figura 16-3 ). Vía neural Esta vía permite la interacción entre el SNC y el SI a través de ner vios periféricos que integran el sistema nervioso autónomo (SNA), simpático (SNS) y parasimpático (SNP). Esta vía puede detectar in fección, lesión o irritación aun cuando los agentes inflamatorios es tén presentes en tejidos periféricos en cantidades que no son lo suficientemente altas para llegar al cerebro a través de la sangre, lo que sugiere que esta vía es crucial para generar una respuesta in mediata y modular una respuesta inflamatoria local ( tabla 16-1 ). Inicialmente, los cambios moleculares y químicos en la zona periférica dañada como los niveles de citocinas, pH, presión de oxí geno, entre otros, causan que las neuronas sensoras del área gene ren un potencial de acción que viaja al SNC a través de los nervios vago, esplénico y pélvico hasta llegar al tronco cefálico, el núcleo del tracto solitario (NTS) y otros núcleos que reciben información aferente; esta información se propaga rápidamente permitiendo que el SNC localice y transmita instrucciones por las neuronas efe rentes a la periferia las cuales llegan a la zona dañada y liberan Figura 16-1. Zona de actividad de las interacciones neuroendocrinoinmunológicas (NEI). La respuesta al estrés es un proceso fisiológico de adaptación a nuestro entorno. Esta respuesta es inducida por la presencia de estímulos tensionantes físicos y psicológicos. En cambio, también existen diferentes procesos que no inducen una respuesta fisiológica de estrés ya que el individuo cuenta con capacitación, entrenamiento o con experiencias previas exitosas, todos estos procesos representan la resiliencia . Cuando alguna tarea o estímulo resulta tensionante induce la liberación de citocinas, que al alcanzar una concentración de 10 nM, activan una respuesta neuroendocrina . La capacidad funcional de esta respuesta está dada en cada individuo por un conjunto de variables diversas, entre las que se encuentran el fondo genético y las variantes del entorno. Cuando un individuo es sometido a una tensión capaz de inducir una respuesta neuroendocrinoinmunológica y es capaz de adaptarse de forma adecuada a esa nueva tarea, la resilencia se amplía. En el caso contrario, se producirá activación crónica de las interacciones NEI que se desregularán de forma progresiva hasta que pierdan su funcionalidad reguladora y aumentará, en consecuencia, la susceptibilidad al desarrollo de enfermedades o padecimientos.

SAMPLE