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Fisiopatología del comportamiento y enfermedades mentales NEUROCIENCIA EN PSIQUIATRÍA

4.ª EDICIÓN

Neurociencia en psiquiatría Fisiopatología del comportamiento y enfermedades mentales

4. a edición

Edmund S. Higgins, MD Affiliate Associate Professor Departments of Psychiatry and Family Medicine Medical University of South Carolina Charleston, South Carolina

Mark S. George, MD Distinguished Professor of Psychiatry, Radiology, and Neuroscience Layton McCurdy Endowed Chair Director, Brain Stimulation Laboratory (BSL) Editor-in-Chief, Brain Stimulation Medical University of South Carolina Charleston, South Carolina

Av. Carrilet, 3, 9. a planta, Edificio D - Ciutat de la Justícia 08902 L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona (España) Tel.: 93 344 47 18 Fax: 93 344 47 16 e-mail: consultas@wolterskluwer.com

Revisión científica Alberto Manuel Ángeles Castellanos Doctor en Ciencias. Jefe del Departamento de Innovación en Material Biológico Humano, Profesor e Investigador del Departa mento de Anatomía, Facultad de Medicina, Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM), México. Ma. Guadalupe Treviño Alanís Doctor en Ciencias Biológicas. Profesor Titular del Departamento Académico de la Universidad de Monterrey (UDEM), México.

Traducción: Wolters Kluwer

Dirección editorial: Carlos Mendoza Editora de desarrollo: María Teresa Zapata Gerente de mercadotecnia: Pamela González Cuidado de la edición: Doctores de Palabras Adaptación de portada: Alberto Sandoval Impresión: Mercury / Impreso en Estados Unidos

Se han adoptado las medidas oportunas para confirmar la exactitud de la información presentada y describir la práctica más aceptada. No obstante, los autores, los redactores y el editor no son responsables de los errores u omisiones del texto ni de las consecuencias que se deriven de la aplicación de la información que incluye, y no dan ninguna garantía, explícita o implícita, sobre la actualidad, integridad o exactitud del contenido de la publicación. Esta publicación contiene información general relacionada con tratamientos y asistencia médica que no debería utilizarse en pacientes individuales sin antes contar con el consejo de un profesional médico, ya que los tratamientos clínicos que se describen no pueden considerarse recomendaciones absolutas y universales. El editor ha hecho todo lo posible para confirmar y respetar la procedencia del material que se reproduce en este libro y su copyright. En caso de error u omisión, se enmendará en cuanto sea posible. Algunos fármacos y productos sanitarios que se presentan en esta publicación solo tienen la aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) para uso limitado al ámbito experimental. Compete al profesional sanitario averiguar la situación de cada fármaco o producto sanitario que pretenda utilizar en su práctica clínica, por lo que aconsejamos consultar con las autoridades sanitarias competentes. Derecho a la propiedad intelectual (C. P. Art. 270) Se considera delito reproducir, plagiar, distribuir o comunicar públicamente, en todo o en parte, con ánimo de lucro y en perjuicio de terceros, una obra literaria, artística o científica, o su transformación, interpretación o ejecución artística fijada en cualquier tipo de soporte o comunicada a través de cualquier medio, sin la autorización de los titulares de los correspondientes derechos de propiedad intelectual o de sus cesionarios. Reservados todos los derechos. Copyright de la edición en español © 2025 Wolters Kluwer ISBN de la edición en español: 978-84-10870-56-7 Depósito legal: M-6224-2025 Edición en español de la obra original en lengua inglesa The Neuroscience of Clinical Psychiatry , 4. a edición, editada por Edmund S. Higgins y Mark S. George, y publicada por Wolters Kluwer Copyright © 2025 Wolters Kluwer

Two Commerce Square 2001 Market Street Philadelphia, PA 19103 ISBN de la edición original: 978-1-975212-22-3

A mi hijo mayor, Fess, quien colaboró en las ilustraciones de la 1. a edición y más tarde utilizó la historia del emparejamiento entre topillos para impartir una clase de inglés en un instituto japonés.

—ESH

A mis muchos mentores (cuatro designados formalmente en becas de investigación, otros muchos que simplemente me han ayudado durante esta trayectoria) y a los estudiantes y pacientes que tanto me han enseñado también. ¡Que todos seamos estudiantes de por vida!

—MSG

Prefacio

La neurociencia es la ciencia básica de la psiquiatría. Describe los mecanismos cerebrales que: • Recolectan información del mundo exterior e interior. • Analizan la información. • Ejecutan la mejor respuesta. Los trastornos psiquiátricos son el resultado de las alteraciones de estos mecanismos. El mayor acceso al funcionamiento del cerebro en los últimos 25 años ha dado lugar a una explosión de información sobre la neurociencia. Diferentes líneas de investigación, como las imágenes cerebrales y los estu dios en animales, junto con los análisis post mórtem más tradicionales, los efectos de medicamentos y los análisis genéticos, han transformado la forma en la que conceptualizamos el comportamiento normal y anómalo. Partes de la literatura neurocientífica han llegado hasta el médico en ejercicio, pero el conocimiento exhaus tivo de este campo es casi inaccesible, salvo para los autodidactas más aplicados. El lenguaje médico es extraño y difícil de manejar. Los libros de texto convencionales son gruesos, con múltiples autores y casi imposibles de leer de principio a fin. A veces resulta difícil apreciar su relevancia para la práctica de la psiquiatría. Esperamos que este libro proporcione a los residentes y a los médicos en ejercicio una forma de apreciar a profundidad los mecanismos cerebrales que estimulan (o dejan de estimular) a sus pacientes. También esperamos que los lectores tengan respuestas más precisas para el paciente que pregunta: «¿Cuál es la causa de mi pro blema?». Asimismo, esperamos que el lector esté mejor preparado para las preguntas sobre neurociencia, cada vez más difíciles, que aparecen en los exámenes de certificación del consejo. Aprender requiere esfuerzo Si algo hemos aprendido de nuestros estudios sobre el cerebro es que aprender requiere esfuerzo. El cerebro aumenta su metabolismo cuando se realizan tareas académicas. El proceso de centrar la atención, comprender los conceptos y almacenar la información nueva requiere energía. No hay aprendizaje pasivo. Por consiguiente, cuando el aprendizaje es interesante y relevante, requiere menos energía. Hemos hecho todo lo posible para que este material resulte atractivo y fácil de entender. Se han incorporado abundantes imágenes, ilustraciones y gráficas para que el lector aprenda los conceptos de forma rápida y eficaz. Se ha hecho todo lo posi ble para que el material sea breve y conciso, pero no demasiado sencillo. Por último, pensamos que la información que es relevante para el lector es más fácil de retener, por lo que hemos intentado seguir centrando la atención en la práctica de la psiquiatría. Pretendemos que nuestro libro se dirija a tres poblaciones. En primer lugar, quienes están en formación: psi quiatras, psicólogos, orientadores y médicos afines. En segundo lugar, los residentes de psiquiatría que deseen repasar el tema para prepararse para sus exámenes del consejo. Por último están los médicos en ejercicio que se formaron antes de la revolución de la neurociencia y desean familiarizarse con este campo. Esperamos que el lector tenga una comprensión completa (de cabo a rabo) de los temas importantes de la neurociencia y, a partir de ahora, pueda leer y comprender las futuras investigaciones en este campo.

Edmund S. Higgins, MD Mark S. George, MD

Agradecimientos

Los autores desean agradecer a las siguientes personas por su ayuda en la elaboración de este libro: Sherri A. Brown por su ayuda con el material gráfico; Pamela J. Wright-Etter, MD, y Robert J. Malcolm Jr, MD, quienes revisaron algunos capítulos, y Laura G. Hancock, DO, y L. William Mulbry, MD, residentes que revisaron todo el libro. También queremos dar las gracias a todos los lectores que nos han señalado las erratas de las ediciones anteriores. Las figuras 3-5, 3-6, 3-7 y 23-3, así como el delfín del capítulo «Sueño», fueron ilustrados por Fess Higgins. Para la 3. a edición, nos gustaría dar las gracias a Eric Brueckner, DO, y Edward M. Kantor, MD, por facilitar una revisión del libro por los residentes de cuarto año de la Medical University of South Carolina (MUSC). Para la 4. a edición, nos gustaría agradecer a los residentes de psiquiatría de la MUSC que crearon las pregun tas de repaso para la versión en línea de este libro (solo en la edición en inglés).

Manish S. Karamchandani, MD Ebele C. Compean, MD Boris M. Kiselev, MD Kasey A. Collins, MD Danielle W. Lowe, MD Sarah M. Oros, MD Matthew C. Fadus, MD Melvin J. Thomas, MD Joshua C. Brown, MD, PhD

Capítulos 2 y 7 Capítulos 5 y 6 Capítulos 8 y 9 Capítulos 9 y 11 Capítulos 14 y 15 Capítulos 16 y 17 Capítulos 18 y 20 Capítulos 19 y 21

Capítulos 12, 13, 22, 23, 24 y 26

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Sobre los autores

Edmund S. Higgins, MD Edmund S. Higgins, MD , es profesor asociado afiliado en los Departamentos de Psiquiatría y Medicina General en la Medical University of South Carolina. Se licenció en Medicina en la Case Western Reserve University School of Medicine. Realizó residencias en Medicina General y Psiquiatría en la MUSC. En la actualidad presta atención psiquiátrica para el South Carolina Department of Corrections y tiene un pequeño consultorio privado de psiquiatría. Vive en Sullivan’s Island, Carolina del Sur. Mark S. George, MD Mark S. George, MD , es un renombrado profesor de Psiquiatría, Radiología y Neurociencia, así como director del Center for Advanced Imaging Research y el Brain Stimulation Laboratory, Psychiatry en la Medical University of South Carolina, Charleston. Se licenció en Medicina y realizó una doble residen cia en la MUSC, en Neurología y Psiquiatría, y está certificado en ambas áreas. Tras una beca en Londres y 4 años en el NIMH, regresó a Charleston, donde ha realizado trabajos innovadores con imágenes del cerebro y estimulación cerebral: estimulación mag nética transcraneal, estimulación del nervio vago y otros. Forma parte de varios consejos editoriales, ha publicado más de 500 artículos científicos o ca pítulos de libros, tiene ocho patentes y ha escrito o editado cuatro libros. Antes residía en Sullivan’s Is land y ahora vive en John’s Island, Carolina del Sur. Copyright © 2026 Wolters Kluwer, Inc. Unauthorized reproduction of the content is prohibited.

viii

Contenido

Prefacio

Agradecimientos Sobre los autores

vii

viii

SECCIÓN 1 El modelo de la neurociencia 1 Introducción

2 Neuroanatomía 3 Células neuronales

13 26 35 44 57 68

4 Redes

5 Neurotransmisores

6 Receptores y señalización del núcleo

7 Genética y epigenética

SECCIÓN 2 Moduladores 8 Hormonas y el cerebro 9 Plasticidad y desarrollo adulto 10 Inmunidad e inflamación

85 98

114 127

11 Cerebro eléctrico

SECCIÓN 3 Comportamiento 12 Dolor

138 153 163 175 189 204

13 Desear y gustar

14 Apetito

15 Ira y agresión 16 Sueño y ritmos 17 Sexo y el cerebro

Contenido

18 Apego social 19 Memoria 20 Inteligencia 21 Atención

219 233 245 257

SECCIÓN 4 Trastornos 22 Depresión

269 282 295 310 323

23 Ansiedad

24 Esquizofrenia

25 Adicción

26 Enfermedad de Alzheimer

Bibliografía

335

Índice alfabético de materias

357

CAPÍTULO 13

Desear y gustar

Los problemas están relacionados con la sensi bilidad de nuestro sistema de recompensa. Estamos hechos para adquirir recompensas que históricamente escaseaban. Ahora, con el extraordinario éxito de la humanidad y la civilización industrializada, estamos expuestos a una abundancia superior a la que nues tro cableado ha evolucionado para manejar. La comida chatarra, la pornografía y los centros comerciales, así como el alcohol, los estimulantes y los opiáceos, usurpan los mecanismos desarrollados para mejorar la supervivencia del cazador recolector que todos lle vamos dentro.

BÚSQUEDA DE PLACER El comportamiento voluntario e inconsciente de los animales está motivado por la evitación del dolor y la búsqueda del placer. En este capítulo, nos centrare mos en los mecanismos neuronales que guían nues tras elecciones hacia estímulos que proporcionan una pequeña recompensa al cerebro. Nuestra existencia, como individuos y como espe cie, depende del uso de los cinco sentidos para reco nocer y llevar a cabo las acciones necesarias para la supervivencia. La motivación para perseguir un acto beneficioso se debe, en parte, a que el cerebro recibe un breve disparo de euforia. Este sistema de recom pensa ha evolucionado a lo largo de millones de años para permitir que una persona clasifique una variedad de estímulos y elija los más adecuados. Se sabe que la parte orbitofrontal de la corteza prefrontal (CPF) desempeña un papel fundamen tal en el comportamiento dirigido a objetivos. En la figura 13-1 se muestra que el interés relativo hacia un artículo puede reconocerse en el cerebro incluso hasta el nivel de una sola neurona. En este estudio, unos electrodos colocados en una única neurona de la cor teza orbitofrontal registraron distintos niveles de acti vidad en función del atractivo de la comida. Una pasa generó la mayor señal y fue el objeto más deseado; los cereales fueron los menos activos y los menos desea dos. Francamente, habríamos preferido la manzana. Muchos de nuestros pacientes, familiares y ami gos luchan contra problemas que ellos mismos han creado al buscar recompensas equivocadas. Está claro que el individuo adicto ha perdido el control sobre sus decisiones, pero ¿qué ocurre con el estudiante univer sitario aventurero, el joven adulto que prefiere gastar a ahorrar o el autor que juega solitario cuando debería estar escribiendo? Estas personas eligen actividades placenteras que no les benefician e incluso pueden ser perjudiciales. Sorprendentemente, todas nuestras ale grías, las buenas y las malas, desembocan en los mis mos mecanismos neuronales.

TRASTORNO

CONFLICTO MATRIMONIAL

La disparidad en la búsqueda de la alegría es una de las principales fuentes de conflicto en la mayo ría de las relaciones. Los matrimonios discuten a menudo sobre sexo, dinero y cómo pasar el tiempo libre. Por ejemplo, él quiere jugar al golf y com prarse un barco grande para pescar; ella quiere irse de vacaciones con su familia y arreglar la casa. Él quiere más sexo; ella quiere más romance. La búsqueda de diferentes alegrías trae conflictos. Punto de referencia de la felicidad En 1978, Brickman y cols. entrevistaron a sujetos que habían ganado la lotería o habían quedado parapléjicos tras un accidente grave. Brickman informó que los su cesos evocaban cambios inmediatos en el nivel de feli cidad declarado por las personas, aunque con el tiempo volvían a sus niveles basales de felicidad a medida que se adaptaban a las nuevas circunstancias. Los autores sugieren que tengamos un punto de re ferencia de felicidad al que volvamos cuando se asiente el polvo. Sin embargo, como no se entrevistó a na die antes de la lotería o el accidente, todo se basó en el recuerdo de la felicidad pasada, que se sabe es

153

154

Comportamiento

SECCIÓN 3

●

A . Comparación entre pasa y manzana

Pasa

Manzana

Nivel de actividad

Registro

− 6

− 4

− 2 0

− 6

− 4

− 2 0

Se mira la señal

Elección Recompensa Se mira la señal

Elección Recompensa

B . Comparación entre manzana y cereales

Manzana

Cereales

− 6

− 4

− 2 0

− 6

− 4

− 2 0

Se mira la señal

Elección Recompensa

Se mira la señal

Elección Recompensa

FIGURA 13-1 Se enseña a un mono a ver una señal, hacer una elección y ser recompensado con un bocado de comida designado. A. Actividad en una sola neurona de la corteza orbitofrontal cuando se ofrece al mono una recompensa de una pasa o una manzana. B. Recompensado con una manzana o cereales. Se cree que el tamaño de la señal representa el valor motivacional, es decir, pasa > manzana; manzana > cereal (reimpresa con autorización de Macmillan Publishers Ltd. Tremblay L, Schultz W. Relative reward preference in primate orbitofrontal cortex. Nature . 1999;398(6729):704-708. Copyright 1999).

notoriamente inexacto. Además, los sujetos estimaron su nivel esperado de felicidad en el futuro . En serio, en realidad no se midió. Unas décadas después, Richard Lucas revisó la bibliografía y propuso que nuestra felicidad subjetiva es moderadamente estable a lo largo del tiempo, pero puede verse alterada por acontecimientos vitales como el divorcio, el desempleo y la discapacidad, por citar algunos. Según Lucas, los acontecimientos de la vida sí importan y los niveles pueden cambiar. En el 2014, un grupo de sociólogos evaluó la felici dad y el encarcelamiento. Los datos se recolectaron en el marco del estudio Fragile Families and Child Well being (Familias frágiles y bienestar infantil), un estudio longitudinal en el que participaron más de 3000 padres de familia. Se recogió información de los progenito res en el momento del nacimiento del niño (en per sona o por teléfono), y de nuevo cuando el niño tenía 5 años. Dado que la población masculina solía estar encarcelada, los autores pudieron comparar la felicidad de aquellos que estaban encarcelados en ese momento, quienes habían sido puestos en libertad recientemente (en un plazo de 2 años) y los que habían estado encar celados en el pasado. Su análisis concluía que los hombres actualmente encarcelados o en prisión eran notablemente infelices, una noticia nada sorprendente. A los recién libera dos les iba mejor, pero seguían sin estar tan contentos como el grupo de comparación. Sin embargo, si los resultados se ajustan en función del « comportamiento y la personalidad antisociales antes de ser encarcela dos», la diferencia en la felicidad se evapora en gran

medida, lo que sustenta la hipótesis de un punto de referencia de la felicidad.

ANATOMÍA DE LA RECOMPENSA

Perseguir una recompensa puede conceptualizarse como una pelota que rueda cuesta abajo. Parece que ocurre sin esfuerzo. Sin embargo, aunque no podamos visualizar la fuerza de gravedad tirando de una pelota en movimiento, los investigadores siguen desentra ñando la neuroanatomía del sistema de recompensa de los mamíferos. Los estudios iniciales se hicieron a mediados de la década de 1950, cuando Olds y Milner descubrieron por accidente que una rata intentaba continuar la esti mulación de un electrodo delgado implantado en ciertas partes de su cerebro. En la figura 13-2 se presenta la colocación relativa de un electrodo en el cráneo de una rata y el aparato que Olds y Milner usaron para estu diar la inclinación de los animales a la autoestimulación. Inesperadamente, las ratas superaron todas las expecta tivas en cuanto a lo que estaban dispuestas a sacrificar para recibir estimulación. Según donde se colocara el electrodo, pulsaban la palanca hasta 5000 veces en 1 h, elegían la estimulación antes que la comida (incluso cuando estaban famélicas) y cruzaban una dolorosa re jilla electrificada para recibir una chispa en el cerebro. Cincuenta años de investigación han demostrado que el sistema mesolímbico de la dopamina (DA),

155

Desear y gustar

CAPÍTULO 13

●

FIGURA 13-2 Radiografía que muestra la colocación de un electrodo a través del cráneo en el cerebro de una rata. A la derecha, cuando la rata presiona la palanca, recibe un estímulo leve, lo cual puede ser muy motivador (de Olds J. Pleasure centers in the brain. Sci Am . 1956;195:105-112).

que incluye el área tegmental ventral (ATV) y el nú cleo accumbens (NAc) (también llamado estriado ventral ), es la estructura central de la recompensa. Estos núcleos antiguos, pero eficaces, se encuentran en la base del encéfalo (fig. 13-3), y son las estruc turas que se estimularon indirectamente en los expe rimentos de Olds y Milner. El NAc y el ATV reciben señales de una multitud de fuentes, entre las que destacan la CPF, la amígdala y el hipocampo. Es significativo que la entrada de información al NAc y al ATV proceda de áreas implicadas en la atención, las decisiones ejecutivas y los recuerdos emocionales, áreas que ayudan al animal a seguir el camino hacia las mejores recompensas. Diversas líneas de evidencia han mostrado que la DA es el principal neurotransmisor en modular el sis tema de recompensa. Utilizando un aparato de micro diálisis implantado, Pettit y Justice pudieron muestrear con regularidad la concentración de DA en el NAc. Ha llaron una correlación entre las cantidades de cocaína que se autoadministraría una rata y la DA extracelu lar en el NAc (fig. 13-4). Por otro lado, el bloqueo del efecto de la cocaína con un antagonista de DA (p. ej., haloperidol) o la lesión de las células dopaminérgicas en el NAc eliminó la autoadministración y el compor tamiento de búsqueda de drogas. Imágenes cerebrales Los estudios de imagen cerebral con voluntarios humanos han permitido establecer todavía más la rela ción entre la DA y la recompensa. Volkow administró metilfenidato (MPH) por vía intravenosa y estable ció una correlación entre la dosis del medicamento y

la ocupación del transportador de DA (los estimulantes actúan en parte bloqueando la bomba de recaptación de DA). Además, al preguntar a los participantes sobre cómo se sentían, se estableció una correlación entre sentirse con un «subidón» y la ocupación del transpor tador de DA (fig. 13-5). La investigación creativa con imágenes funciona les ha probado que no son solo las drogas las que causan un aumento de la DA en el NAc, sino muchas actividades placenteras. En la figura 13-6 se propor cionan ejemplos de sentimientos (como los derivados de la risa, comer chocolate y la satisfacción por el mal de otros [ Schadenfreude ]), así como de las dro gas que han mostrado un aumento de la DA en el NAc o el ATV en imágenes funcionales en humanos.

TRASTORNO

DUELO COMPLICADO No es infrecuente ver a pacientes que experimentan un duelo prolongado e incesante tras la pérdida de un ser querido. Las imágenes cerebrales funcionales han mostrado una activación persistente del NAc en pacientes con un duelo así de complicado: una mayor actividad en el NAc se correlacionó con una mayor añoranza al ver una foto del fallecido. Este estudio sugiere que la adaptación infructuosa a la pérdida tiene cierto parecido con un intento du radero de obtener una recompensa, algo parecido a un antojo, que en este caso se centra en el ser querido perdido. Copyright © 2026 Wolters Kluwer, Inc. Unauthorized reproduction of the content is prohibited.

156

Comportamiento

SECCIÓN 3

●

CPF

ATV

NAc

A H

CPF

G l

u t

a t

Dopamina

NAc

ATV

G l u

t a

GABA

Pálido ventral

o c a

H i p

Amígdala

FIGURA 13-3 La anatomía del placer y la recompensa está mediada en el núcleo accumbens (NAc) con la aferencia de una variedad de estructuras, de las cuales solo se muestran algunas aquí. ATV: área tegmental ventral; CPF: corteza prefrontal; GABA: ácido γ -aminobutírico.

cierto nivel de alegría, que a su vez se precipita por un aumento de la DA producido en el NAc. En un estudio especialmente interesante reali zado en el laboratorio de primates de la Wake Forest University, se analizó el efecto del rango social sobre las concentraciones de receptores de DA en monos. Ini cialmente, los monos fueron alojados individualmente y estudiados en busca de receptores de DA D 2 , que resul taron ser similares en todos los monos. A continuación, se les alojó en grupos de cuatro. Al cabo de 3 meses, los investigadores determinaron quiénes eran los mo nos dominantes y cuáles los subordinados y volvieron

En la figura 13-6 se presentan solo los estudios elaborados en humanos. Hay otras experiencias hedó nicas que muestran resultados similares con algunos animales. Por ejemplo, el comportamiento sexual, la violencia, los opiáceos y la marihuana aumentan la DA en el NAc de ciertos animales. Además, podemos especular que otras conductas placenteras (aquellas que serían difíciles de investigar en un dispositivo de imagen, como ir de compras, los deportes extremos y la caza) también pueden aportar un disparo de DA al NAc. El punto clave es este: los comportamientos que la gente repite a menudo probablemente proporcionan

157

Desear y gustar

CAPÍTULO 13

●

Salida de líquido

Entrada de líquido

700 600 500 400 300 200 100 0

0.75 mg cocaína /infusión

ATV

NAc

Concen tración

0.50 mg

de DA (% del valor basal)

0.25 mg

0.00

Dopamina

−40 0

40 80 120 160 200

Membrana de microdiálisis

Tiempo (minutos)

FIGURA 13-4 Mediante el uso de microdiálisis en ratas ( A ), Pettit y Justice descubrieron que el aumento de las dosis autoadministradas de cocaína provocaba un incremento de la dopamina extracelular en el núcleo accumbens (NAc) ( B ). ATV: área tegmental ventral; DA: dopamina (adaptada de Pettit HO, Justice Jr JB. Effect of dose on cocaine self-administration behavior and dopamine levels in the nucleus accumbens. Brain Res . 1991;539(1):94-102. Copyright 1991 con autorización de Elsevier).

potencias de la droga. Esto sugiere que los «malos sentimientos» que conlleva ser el mono subordinado fomentan la búsqueda de fuentes externas de recom pensa. Por otro lado, en los monos dominantes, se necesita menos DA (o sustancia que aumente la DA) para conseguir la misma señal de recompensa. Esto permite comprender mejor la correlación entre un estatus socioeconómico bajo y un mayor consumo de sustancias.

a analizarlos (fig. 13-7). Los monos dominantes tienen ahora una cantidad significativamente mayor de recep tores de DA D 2 en el cuerpo estriado, una zona que incluye el NAc. Los investigadores también permitieron que los monos se autoadministraran diferentes dosis de co caína. El gráfico de la derecha de la figura 13-7 mues tra que los monos dominantes se administraron menos cocaína que los subordinados a diferentes

100

«Subidón» auto informado

Ocupación del transportador de DA

Dosis de metilfenidato (mg/kg)

Ocupación del transportador de DA

FIGURA 13-5 Metilfenidato (MPH) y ocupación del transportador de recaptación de dopamina (DA). Las dosis más elevadas de MPH producen una mayor ocupación del transportador de DA ( A ), lo que se traduce en un aumento de la DA disponible en el núcleo accumbens y, a concentraciones suficientemente altas, en una sensación de «subidón» ( B ) (adaptada de Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, et al. Role of dopamine in the therapeutic and reinforcing effects of methylphenidate in humans: results from imaging studies. Eur Neuropsychopharmacol . 2002;12(6):557-566. Copyright 2002 con autorización de Elsevier).

158

Comportamiento

SECCIÓN 3

●

Drogas

Sentimientos

6. Amor romántico 7. Escuchar música 8. Reír

1. Cocaína 2. Alcohol

3. Anfetaminas 4. Metilfenidato 5. Nicotina

9. Esperar dinero 10. Infligir castigos 11. Observar caras hermosas 12. Cooperación social 13. Comer chocolate 14. Hablar de uno mismo

a. Núcleo accumbens

b. Área tegmental ventral

Drogas

Sentimientos

condicionamiento clásico. Un ejemplo del papel de la amígdala en la búsqueda de placer puede verse cuando se condiciona a una rata a asociar un sonido o una luz con pulsar una palanca y recibir cocaína. Cuando la cocaína deja de suministrarse, la rata, con el tiempo, dejará casi por completo de presionar la palanca, lo que extinguirá el comportamiento. Más tarde, si la rata oye el sonido condicionado o ve la luz, volverá a pulsar la palanca mientras su amígdala esté intacta. Una rata sin amígdala no volverá a pulsar la palanca cuando se le estimule con el sonido o la luz. Está claro que la amígdala es esencial para recordar las asociaciones. Búsqueda del placer La gente pasa el tiempo haciendo lo que le gusta. «El tiempo vuela cuando uno se divierte», dice el refrán. La propensión a «perderse» en una actividad y perder 6. Aron A, Fisher H, Mashek DJ, Strong G, Li H, Brown LL. Reward, motivation, and emotion systems associated with early-stage intense romantic love. J Neurophysiol. 2005;94:327-337. 7. Blood AJ, Zatorre RJ. Intensely pleasurable responses to music correlate with activity in brain regions implicated in reward and emotion. Proc Natl Acad Sci USA. 2001;98:11818-11823. 8. Prenger M, Gilchrist M, Van Hedger K, Seergobin KN, Owen AM, MacDonald PA. Establishing the roles of the dorsal and ventral striatum in humor comprehension and appreciation with fMRI. J Neurosci. 2023;43(49):8536-8546. 9. Breiter HC, Aharon I, Kahneman D, Dale A, Shizgal P. Functional imaging of neural responses to expectancy and experience of monetary gains and losses. Neuron . 2001;30:619-639. 10. de Quervain DJ, Fischbacher U, Treyer V, et al. The neural basis of altruistic punishment. Science. 2004;305:1254-1258. 11. Aharon I, Etcoff N, Ariely D, Chabris CF, O'Connor E, Breiter HC. Beautiful faces have variable reward value: fMRI and behavioral evidence. Neuron. 2001;32:537-551. 12. Rilling J, Gutman D, Zeh T, Pagnoni G, Berns G, Kilts C. A neural basis for social cooperation. Neuron. 2002;35:395-405. 13. Small DM, Zatorre RJ, Dagher A, Evans AC, Jones-Gotman M. Changes in brain activity related to eating chocolate: from pleasure to aversion. Brain. 2001;124:1720-1733. 14. Tamir DI, Mitchell JP. Disclosing information about the self is intrinsically rewarding. Proc Natl Acad Sci USA . 2012;109:8038-8043.

1. Breiter HC, Gollub RL, Weisskoff RM, et al. Acute effects of cocaine on human brain activity and emotion. Neuron. 1997;19:591-611. 2. Boileau I, Assaad JM, Pihl RO, et al. Alcohol promotes dopamine release in the human nucleus accumbens. Synapse. 2003;49:226-231. 3. Laruelle M, Abi-Dargham A, van Dyck CH, et al. SPECT imaging of striatal dopamine release after amphetamine challenge. J Nucl Med. 1995;36:1182-1190. 4. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Ding YS, Gatley SJ. Role of dopamine in the therapeutic and reinforcing effects of methylphenidate in humans: results from imaging studies. Eur Neuropsychopharmacol. 2002;12:557-566. 5. Stein EA, Pankiewicz J, Harsch HH, et al. Nicotine-induced limbic cortical activation in the human brain: a functional MRI study. Am J Psychiatry. 1998;155:1009-1015.

FIGURA 13-6 Las drogas y las sensaciones placenteras iluminan la vía mesolímbica de la dopamina (ya sea el núcleo accumbens [NAc] o el área tegmental ventral [ATV]) en estudios de imagen funcional en humanos. Los estudios donde se documentan estos resultados se enumeran en la parte inferior de la figura.

Amígdala La amígdala, junto con la corteza frontal, también influye en el sistema mesolímbico de DA. Aunque es más conocida por su papel en el miedo y la evi tación, la amígdala interviene en la evaluación de los placeres. La cuestión es que la amígdala interviene de forma decisiva en el proceso de adquisición y retención de recuerdos duraderos de experiencias emocionales, ya sean placenteras o traumáticas. En diversos estu dios, se ha comprobado la existencia de correlaciones entre la activación de la amígdala durante aconteci mientos emocionalmente excitantes y el recuerdo pos terior. Las investigaciones sugieren que los recuerdos se almacenan en la amígdala, aunque posiblemente en un formato truncado. El proceso de asociar recuerdos emocionales a acontecimientos concretos (una canción especial, he licópteros sobrevolando o el olor de un cigarrillo) es el

159

Desear y gustar

CAPÍTULO 13

●

Dominante

2.0

1.5

Subordinado

1/0

Consumo (mg/kg por sesión)

Receptores

de dopamina

0.5

Dominante

0.0

0.003

0.01

0.03

0.1

Cocaína (mg/kg por inyección)

Subordinado

FIGURA 13-7 A. Ilustraciones de tomografías por emisión de positrones que muestran la prevalencia de receptores de dopamina D 2 en monos tras establecer una jerarquía social. B. En la gráfica se observa que el mono dominante siempre se autoadministró menos cocaína a diferentes potencias de la droga en comparación con el mono subordinado (reimpresa con autorización de Macmillan Publishers Ltd. Morgan D, Grant KA, Gage HD, et al. Social dominance in monkeys: dopamine D2 receptors and cocaine self-administration. Nat Neurosci . 2002;5(2):169-174. Copyright 2002).

la noción del tiempo es una característica de las acti vidades gratificantes y algo que puede ser fuente de frustración para amigos y familiares que no aprecian la misma actividad. El cerebro tiene varios relojes internos. El núcleo supraquiasmático y el ritmo circadiano son los relojes internos más conocidos. Sin embargo, hay circuitos menos conocidos para gestionar los milisegundos que son esenciales para el deporte, el baile, la música y el habla. De relevancia para este capítulo, estos cir cuitos utilizan DA y, hasta cierto punto, activan el ATV. En estudios con roedores se ha descubierto que los agonistas de D 2 , como la metanfetamina, aceleran el reloj interno, mientras que los bloqueadores de D 2 , como el haloperidol, lo ralentizan. Esto parece ofrecer una explicación molecular de nuestros errores al esti mar el paso del tiempo. Las personas propensas a disfrutar del trabajo tie nen una ventaja adaptada sobre las que no lo hacen. Podemos imaginar que la naturaleza selecciona a los individuos que tienen los rasgos para disfrutar de ac tividades que son beneficiosas, por ejemplo, la caza y la recolección, así como la comunicación y la planifi cación. Por otra parte, algunas personas se pierden en

actividades que no son sanas y siguen practicándolas a pesar de los resultados negativos.

PUNTO DE INTERÉS

Se dice que Albert Einstein describió así su teoría de la relatividad: «Ponga la mano en una estufa caliente durante 1 minuto y le parecerá 1 hora. Siéntese con una chica linda 1 hora y le parecerá 1 minuto». Einstein describió elocuentemente cómo nuestra percepción del paso del tiempo se ve afectada por nuestros sentimientos de dolor y placer. Copyright © 2026 Wolters Kluwer, Inc. Unauthorized reproduction of the content is prohibited.

RECOMPENSA 5 DESEAR + GUSTAR

Se ha producido un cambio en la conceptualización del placer desde la primera edición de este libro. An teriormente, se suponía que la activación de las neuro nas de DA en el NAc era una experiencia placentera.

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Comportamiento

SECCIÓN 3

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Los focos hedónicos en el cerebro también sus tentan que hay un mecanismo opioide para el pla cer. El término que se utilizará para describir las zonas del cerebro que hacen que algo te guste (agrado) es focos , lo que podríamos denominar centros del placer . Kent Berridge y su grupo de la University of Michigan probablemente sean los líderes en la identificación y comprensión de los «focos». Para ello, estimulan ex perimentalmente el cerebro de una rata junto con un sabor placentero y observan la reacción. Por ejemplo, una rata a la que se le da sacarosa responderá con expre siones que se cree que transmiten «agrado» o «gusto», como chasquear los labios (se observan reacciones faciales similares en orangutanes, bebés humanos y al gunos miembros del congreso). Las microinyecciones de opiáceos en la capa medial del NAc en combinación con sacarosa oral inducirán reacciones de agrado am plificadas en una rata, por ejemplo, además de sacudi das linguales. Mediante este sistema de estudio, se ha identificado un pequeño número de focos hedónicos en el cerebro, incluidas partes de la corteza orbitofrontal, la amígdala, el NAc y el pálido ventral. No todos los focos son esenciales para sentir placer. La corteza orbitofrontal y el NAc pueden extirparse sin que se pierda el placer hedónico. Por ejemplo, los pacientes lobotomizados o con grandes lesiones en la CPF siguen conservando la capacidad para expe rimentar placer, aunque muestren deterioro cognitivo. Solo el pálido ventral ( véase fig. 13-3) parece ser esen cial para el placer. La destrucción del pálido ventral únicamente conlleva la pérdida del placer hedónico: ya sabemos de quién es la culpa. Con esta nueva conceptualización de la recompensa (que desear y gustar son mecanismos diferentes), Be rridge y Kringelbach reexaminaron los experimentos originales de Olds y Milner. Encontraron estudios que probaban que la autoestimulación eléctrica aumenta la DA en el NAc, estableciendo un mecanismo similar al de la administración de cocaína. Asimismo, compro baron que las ratas autoestimuladas comían cuatro ve ces más de lo normal, pero no mostraban un «gusto» amplificado y, de hecho, mostraban signos de asco. En una revisión de los estudios de Robert Heath con es timulación eléctrica en humanos, señalan que los pa cientes nunca mostraron signos de placer ni emitieron frases de dicha.

Ahora, la idea es que la vía mesolímbica de DA tiene más que ver con el ansia (o deseo) y que es la activación de los receptores opioides en unas pocas regiones del cerebro lo que facilita el verdadero placer (o gustar). Varias líneas de evidencia sustentan esta nueva evaluación. La dopamina es desear En primer lugar, la DA es activadora, y lo que necesi tan los animales para perseguir un objetivo es energía. El mejor ejemplo son los medicamentos que alteran el receptor de DA, los estimulantes: anfetamina, MPH, etcétera, llamados cariñosamente speed en las calles. Además, desear no es disfrutar. Por ejemplo, casi todo el mundo desea más dinero y trabajará duro para con seguirlo, pero acumular dinero como tal no se siente bien. Son las fantasías de lo que se puede comprar lo que fomenta la emoción. Además, las ratas deficientes de DA (o de neuronas de DA) no comen ni siquiera en presencia de sus alimentos favoritos. Pero si se les lleva a la boca sabrosos bocados para rata, muestran los signos habituales de una respuesta placentera: sa cuden la lengua y se lamen las patas. En otras pala bras, les gusta la comida, pero no tienen motivación para pedir comida para llevar. Por último, los pacien tes con enfermedad de Parkinson (EP) que presentan destrucción extensa de las neuronas de DA siguen experimentando placer. Por otro lado, algunas per sonas con EP, cuando son tratadas con agonistas de DA, desarrollan conductas adictivas (juego, compras, drogas, etc.), pero no suelen referir un placer intenso. Los opioides traen la alegría El placer es una experiencia tranquilizadora: piensa en la calidad relajante y serena de un orgasmo o, a medida que envejeces, en sentarte al sol con una be bida caliente en un día frío. Las sustancias que aso ciamos a la calma son el ácido γ -aminobutírico, los endocanabinoides y los opioides. Todos parecen es tar implicados en la sensación de euforia, pero varias líneas de evidencia apuntan a los opioides como la principal moneda de cambio del placer. En modelos experimentales en humanos, la naloxona (el bloquea dor del receptor µ ) reduce el placer subjetivo en el orgasmo. Del mismo modo, la naltrexona (un blo queador de µ de acción más prolongada) atenuará la alegría del alcohol y la morfina, pero no afectará el ansia. Algunos consumidores de cocaína, cuando es tán muy inmersos en su adicción, afirman que ya no disfrutan de la cocaína, aunque no pueden dejarla. Se presume que los consumidores son impulsados por la vía mesolímbica de DA, pero ya no reciben un disparo de opioides endógenos. ¿Es esto lo que sucede cuando experimentamos «remordimientos del comprador»? No podemos resistir el impulso de hacer la com pra, pero luego no experimentamos nada de euforia cuando se completa la transacción.

La estimulación cerebral profunda es la aplicación moderna de la estimulación eléctrica y está aprobada para el tratamiento de la EP. En algunos ensayos ex perimentales con estimulación cerebral profunda se ha colocado el electrodo en el NAc en caso de afec ciones como la depresión resistente al tratamiento y el dolor crónico. Algunos pacientes han desarrollado conductas adictivas, pero no refieren sensaciones pla centeras. En resumen, Berridge y Kringelbach propo nen que la estimulación eléctrica observada en ratas y humanos aumentará el comportamiento de búsqueda de recompensa, lo que puede dar la apariencia de pla cer pero sin amplificar realmente el gusto. Copyright © 2026 Wolters Kluwer, Inc. Unauthorized reproduction of the content is prohibited.

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Desear y gustar

CAPÍTULO 13

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En realidad, es probable que haya solapamiento considerable entre desear y gustar. Nunca es tan sencillo como que un neurotransmisor se correlacione con un sentimiento. Lo más probable es que la estimu lación de la vía mesolímbica de DA produzca cierta sensación de placer. Habituación Respondemos con más fuerza a las recompensas po sitivas y novedosas. Por desgracia, con el paso del tiempo nos adaptamos a la mayoría de las experiencias placenteras, lo que se denomina habituación . Clark y su grupo en Alemania preguntaron sobre la satisfac ción vital durante 20 años (más de 120 000 contactos) y observaron los cambios en torno a acontecimien tos importantes, como el nacimiento de un hijo o un divorcio. En la figura 13-8A se pueden observar los cambios en torno al matrimonio para las mujeres. Todos pensamos que viviremos felices para siempre, pero en realidad la alegría se atenúa. Clark concluye

que «la vida está tipificada hasta cierto punto por una cinta hedónica sin fin». ¡Rayos! Solo por diversión, hemos incluido datos de satis facción vital antes y después del divorcio, recolecta dos por el mismo grupo en Alemania, presentados en la misma escala. Un cínico podría sugerir que el ma trimonio, seguido del divorcio, es la mejor manera de maximizar la felicidad. Creemos que aporta más datos sobre la confusa cuestión del punto de referencia de la felicidad. Los neurocientíficos han indicado cómo ocurre todo esto en el cerebro. Se evaluó a ratas equipadas con cánulas en el NAc que miden las concentraciones de DA cuando se les daba una porción de chocolate. En la figura 13-8B se encuentra el disparo de DA el primer día. Los gráficos del segundo día ponen de ma nifiesto dos puntos. En primer lugar, al segundo día, el chocolate ya no era tan estimulante. En segundo lugar, las ratas que tenían lesiones de las neuronas de DA en la CPF no consiguieron habituarse. Los auto res llamaron a esto « motivación excesiva para accio nes inadecuadas », que puede ser una forma elegante de decir que las personas con daños en el lóbulo fron tal tienen dificultades para controlar sus impulsos. En otros estudios, Di Chiara ha planteado que con la cocaína no se produce la habituación. El aumento no solo es mayor en magnitud (hasta un 400% sobre el valor inicial, frente al 150% para el chocolate), sino que además no se atenúa como los reforzadores natu rales. Día tras día, las ratas experimentan un pico de DA en el NAc cuando se les administra cocaína. Este es un ejemplo de cómo la ciencia del cerebro nos ayuda a comprender el potencial adictivo de la cocaína.

Día de la boda

0.6 0.4 0.2 0.0

Matrimonio

− 0.2 − 0.4

Cita en el juzgado

Divorcio

Satisfacción en la vida

− 4

0 1 2 3 4 5 Años antes y después del acontecimiento − 1 − 2 − 3

Primer día

Segundo día

TRASTORNO

La lesión en la CPF causa fracaso de la habituación

¡Qué rico!

ANHEDONIA Es tentador conceptualizar la anhedonia de la de presión como una alteración de la capacidad para sentir el placer, como si la depresión fuera, en parte, un déficit del mecanismo de recompensa. Los análisis más detallados no sustentan esta hi pótesis. Las personas que tienen depresión con servan la capacidad para disfrutar de los placeres, por ejemplo, un sabor dulce. La anhedonia de la depresión probablemente se entienda mejor como un deterioro de la motivación y la energía.

Habituación

0 Concent. de DA

120

120 0

% arriba del valor inicial

Tiempo (minutos)

FIGURA 13-8 Habituación. A. Satisfacción vital antes y después del matrimonio. B. Las ratas a las que se les da chocolate tendrán un aumento de la dopamina (DA) en el núcleo accumbens , al que se habituarán al segundo día, a menos que tengan lesiones de las neuronas de DA en la corteza prefrontal (CPF) ( A adaptada de Clark AE, Diener E, Georgellis Y, Lucas RE. Lags and leads in life satisfaction: a test of the baseline hypothesis. Econ J . 2008;118:F222-F243. B de Bimpisidis Z, De Luca MA, Pisanu A, Di Chiara G. Lesion of medial prefrontal dopamine terminals abolishes habituation of accumbens shell dopamine responsiveness to taste stimuli. Eur J Neurosci . 2013;37:613-622).

SESGO DE CONFIRMACIÓN Es difícil entender por qué tanta gente mantiene creen cias tan fuertes que desafían la lógica. En cierto sentido, no es culpa suya, sino del cableado de nuestro cerebro.

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Comportamiento

SECCIÓN 3

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En realidad, todos lo hacemos, no solo las personas con las que no estamos de acuerdo. Charles Darwin reconoció su lucha contra los he chos alternativos y escribió en su autobiografía cómo la afrontaba: «También había seguido durante muchos años una regla de oro, a saber, que cada vez que se me presentara un hecho publicado, una nueva observación o pensamiento, que se opusiera a mis resultados generales, lo memorizara sin falta y de inmediato; pues había comprobado por experiencia que tales hechos y pensamientos eran mucho más propensos a escapar de la memoria que los favorables» (reproducida con autorización de van Wyhe J, ed. The complete work of Charles Darwin online. 2002. http://darwin online.org.uk/). Es tan decepcionante cuando los hechos se interpo nen en el camino de una buena historia. Hace falta un esfuerzo concertado para reconocer cuando nos equivocamos. La otra cara de la moneda también es cierta. Nos encanta recopilar información que respalde nuestras creencias. William James, el abuelo de la psicología, lo expresó muy bien: «La transición de un estado de per plejidad a otro de resolución está llena de placer ani mado y alivio». Así está conectado nuestro cerebro: partimos de una creencia, exageramos la importancia de los he chos que concuerdan y descartamos los que son contrarios. Uno de los aforismos de Friedrich Niet zsche lo capta: «No hay hechos, solo interpretacio nes». Quienes creen en teorías conspirativas son una forma extrema de este razonamiento. Parece que sien ten una alegría especial al saber « la verdad» . Es un placer pensar que los demás somos tan estúpidos que ni siquiera lo sabemos. Estos sabios del siglo xix tenían buenas ideas so bre el comportamiento humano, pero vivieron antes del despertar de la neurociencia. La biología influye más en nuestras creencias de lo que suponemos. En los

estudios sobre gemelos se ha visto que las creencias políticas autoidentificadas tienen una heredabilidad de alrededor del 50%, en el mismo intervalo que el al coholismo y la dependencia a las drogas. Los genes dopaminérgicos ( DRD2 , DARPP-32 , COMT y otros) influyen en las diferencias personales del sesgo de con firmación. Además, los estudios de resonancia magné tica funcional han constatado que nuestra CPF medial posterior se activa cuando creemos que alguien está de acuerdo con nuestra opinión, pero se apaga cuando no lo está. Por lo tanto, Darwin literalmente tuvo que ac tivar una parte de su cerebro para retener información contraria a sus creencias. CONCLUSIÓN La buena noticia: estamos diseñados para experimen tar placer. La mala noticia: el placer debe disminuir con el tiempo. Solo estamos destinados a sentirnos satisfechos durante un período breve. Estamos pre dispuestos a «llevar una vida de desesperación si lenciosa». Las personas satisfechas con sus logros se van quedando atrás. Algunos de los pacientes que atendemos, sobre todo los que padecen esquizofrenia crónica o están gravemente deprimidos, tienen la mal dición de la falta de motivación y alegría. Están limi tados en su capacidad para trabajar por un objetivo que les resulte gratificante. Del mismo modo, con frecuencia tratamos con pacientes que causan estragos en sus vidas por su bús queda excesiva de sustancias y actividades placente ras. Comprender la neurociencia del placer nos ayuda a conceptualizar que estas personas ya no encuentran alegría en los reforzadores alternativos y naturales. Nuestra tarea consiste en ayudarles a desarrollar ac tividades saludables que estimulen levemente la vía cortical mesolímbica, pero no en exceso. Un último estudio: un grupo odontológico de Suecia examinó la genética y la caries dental. Descubrió que las personas con marcadores genéticos que predisponían a las preferencias por lo dulce te nían más dientes con caries y más empastes dentales. Es otro ejemplo de que la búsqueda del placer tiene consecuencias negativas y un buen punto de partida para el capítulo 14, «Apetito».

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