Govindan. MW de oncología 4ed

de Oncología Manual Washington ®

4 . ª E D I C I Ó N

Daniel Morgensztern Armin Ghobadi Ramaswamy Govindan

Department of Medicine Washington University

School of Medicine St. Louis, Missouri

® SAMPLE

MANUAL WASHINGTON ® DE ONCOLOGÍA

Cuarta edición

Division of Oncology Alvin J. Siteman Cancer Center at Washington University

School of Medicine St. Louis, Missouri

Editores Daniel Morgensztern, MD Professor of Medicine Clinical Director of Thoracic Oncology Armin Ghobadi, MD Associate Professor Clinical Director Ramaswamy Govindan, MD Professor Anheuser Busch Chair in Medical Oncology Director, Section of Medical Oncology SAMPLE

Av. Carrilet, 3, 9. a planta, Edificio D - Ciutat de la Justícia 08902 L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona (España) Tel.: 93 344 47 18 Fax: 93 344 47 16 e-mail: consultas@wolterskluwer.com Revisión científica: Dr. Horacio Vidrio Morgado Cirujano Oncólogo egresado del INCan, México, UNAM. Director Médico del Instituto Estatal de Cancerología, “Dr. Arturo Beltrán Ortega”, Guerrero, México. Cirujano Oncólogo en el Centro Oncológico de Médica Sur, Ciudad de México. Traducción: Wolters Kluwer Dirección editorial: Carlos Mendoza

Editor de desarrollo: María Teresa Zapata Gerente de mercadotecnia: Simon Kears Cuidado de la edición: Teresa Parra Villafaña Maquetación: Punto 5 Diseño, Margarito Sánchez Cabrera y Silvia Plata Garibo

Adaptación de portada: Jesús Esteban Mendoza Impresión: C&C Offset/Impreso en China

Se han adoptado las medidas oportunas para confirmar la exactitud de la información presentada y des cribir la práctica más aceptada. No obstante, los autores, los redactores y el editor no son responsables de los errores u omisiones del texto ni de las consecuencias que se deriven de la aplicación de la información que incluye, y no dan ninguna garantía, explícita o implícita, sobre la actualidad, integridad o exactitud del contenido de la publicación. Esta edición contiene información general relacionada con tratamientos y asistencia médica que no debería utilizarse en pacientes individuales sin antes contar con el consejo de un profesional médico, ya que los tratamientos clínicos que se describen no pueden considerarse recomenda ciones absolutas y universales. El editor ha hecho todo lo posible para confirmar y respetar la procedencia del material que se repro duce en este libro y su copyright. En caso de error u omisión, se enmendará en cuanto sea posible. Algunos fármacos y productos sanitarios que se presentan en esta publicación solo tienen la aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) para uso limitado al ámbito experimental. Compete al pro fesional sanitario averiguar la situación de cada fármaco o producto sanitario que pretenda utilizar en su práctica clínica, por lo que aconsejamos consultar con las autoridades sanitarias competentes. Derecho a la propiedad intelectual (C. P. Art. 270) Se considera delito reproducir, plagiar, distribuir o comunicar públicamente, en todo o en parte, con ánimo de lucro y en perjuicio de terceros, una obra literaria, artística o científica, o su transformación, interpretación o ejecución artística fijada en cualquier tipo de soporte o comunicada a través de cual quier medio, sin la autorización de los titulares de los correspondientes derechos de propiedad intelec tual o de sus cesionarios. Reservados todos los derechos. Copyright de la edición en español © 2022 Wolters Kluwer ISBN de la edición en español: 978-84-18563-82-9 Depósito legal: M-12592-2022 Edición en español de la obra original en lengua inglesa The Washington Manual Of Oncology , 4ed., por Ramaswamy Govindan, Daniel Morgensztern, Armin Ghobadi, publicada por Wolters Kluwer. Copyright © 2022 Wolters Kluwer. Two Commerce Square 2001 Market Street Philadelphia, PA 19103 ISBN de la edición original: 978-19-75153-45-8 SAMPLE

Dedicado a nuestros colegas de la División de Oncología de la Washington University School of Medicine

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Colaboradores

Douglas Adkins, MD Professor Department of Medicine Washington University Attending Physician Barnes-Jewish Hospital St. Louis, Missouri

Vivek K. Arora, MD, PhD Assistant Professor Division of Oncology Department of Internal Medicine Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri Shahed Nicolas Badiyan, MD Assistant Professor Department of Radiation Oncology Washington University St. Louis, Missouri Dhruv Bansal, MD, MBA Fellow Division of Oncology Department of Medicine School of Medicine Washington University in St. Louis Barnes-Jewish Hospital St. Louis, Missouri David G. Brauer, MD, MPHS Clinical Fellow Department of Surgery Memorial Sloan Kettering Cancer Center New York, New York Randall Brenneman, MD, PhD Chief Resident Physician (PGY-5) Department of Radiation Oncology Washington University in St. Louis Barnes-Jewish Hospital St. Louis, Missouri Omar Hameed Butt, MD, PhD Fellow Department of Neurology Washington University St. Louis, Missouri

Rebecca L. Aft, MD, PhD Jeffrey Moley Professor of Surgery Department of Surgery Washington University School of Medicine Barnes-Jewish Hospital John Cochran Veterans Hospital St. Louis, Missouri Manik Amin Assistant Professor Division of Oncology Department of Medicine Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri George Ansstas, MD Associate Professor Division of Oncology Department of Medicine Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri

Olivia Aranha, MD, PhD Assistant Professor of Medicine Division of Oncology Department of Medicine Washington University School of Medicine Faculty Division of Oncology Department of Medicine Siteman Cancer Center, Barnes-Jewish Hospital St. Louis, Missouri SAMPLE

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Colaboradores

Jian Li Campian, MD, PhD Associate Professor of Medicine Department of Internal Medicine Medical Oncology Washington University Barnes-Jewish Hospital St. Louis, Missouri Amanda F. Cashen, MD Professor Department of Medicine Washington University St. Louis, Missouri David Y. Chen, MD, PhD Instructor in Medicine Division of Dermatology Department of Medicine Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri Katherine Clifton, MD Assistant Professor Department of Internal Medicine Washington University in St. Louis Barnes-Jewish Hospital St. Louis, Missouri Lynn A. Cornelius, MD Professor Chief of Dermatology Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri Zachary D. Crees, MD Hematology/Oncology Fellow Division of Oncology Department of Medicine School of Medicine Washington University in St. Louis Barnes-Jewish Hospital St. Louis, Missouri Mackenzie D. Daly, MD Assistant Professor Department of Radiation Oncology Washington University School of Medicine Barnes-Jewish Hospital St. Louis, Missouri

Maria Dans, MD Associate Professor Department of Medicine Division of Hospice and Palliative Medicine Washington University in St. Louis Clinical Director Palliative Care Services Barnes-Jewish Hospital St. Louis, Missouri Siddhartha Devarakonda, MD Assistant Professor Division of Medical Oncology Department of Medicine Washington University Barnes-Jewish Hospital St. Louis, Missouri Vanessa A. Eulo, MD Oncology Fellow Division of Oncology Department of Medicine School of Medicine Washington University in St. Louis Barnes-Jewish Hospital St. Louis, Missouri Mary Ellen Flanagan, NP-C, MSN, OCN Nurse Practitioner Division of Medical Oncology Alvin J. Siteman Cancer Center Washington University School of Medicine Department of Medicine Washington University St. Louis, Missouri Haley Ellis, MD Resident Physician

St. Louis, Missouri Feng Gao, PhD Associate Professor Division of Public Health Sciences Department of Surgery Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri SAMPLE

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Colaboradores

Armin Ghobadi, MD Associate Professor Clinical Director Center for Gene and Cellular Immunotherapy (CGCI) Department of Medicine Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri Scott R. Goldsmith, MD Clinical Fellow Division of Oncology Department of Medicine School of Medicine Washington University in St. Louis Barnes-Jewish Hospital St. Louis, Missouri Sasha Haarberg, PharmD, BCOP Clinical Oncology Pharmacist Department of Medicine/Division of Medical Oncology Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri Jennifer Hedgecorth, PharmD, BCPS Oncology Clinical Pharmacist Washington University School of Medicine Siteman Cancer Center St. Louis, Missouri Whitney Hensing, MD, MSCR Clinical Fellow Division of Oncology Department of Medicine School of Medicine Washington University in St. Louis Barnes-Jewish Hospital St. Louis, Missouri Leonel Hernandez-Aya, MD Assistant Professor Division of Oncology Department of Medicine Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri Department of Medicine Washington University St. Louis, Missouri Jennifer J. Huang, MD, PhD Resident Department of Medicine Washington University in St. Louis Barnes-Jewish Hospital St. Louis, Missouri Jiayi Huang, MD Associate Professor Department of Radiation Oncology Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri Michael Dela Iglesia, MD, PhD Clinical Fellow Division of Oncology Department of Medicine School of Medicine Washington University in St. Louis Barnes-Jewish Hospital St. Louis, Missouri Shu Jiang, MSc, PhD Assistant Professor Division of Public Health Sciences Department of Surgery Washington University in St. Louis St. Louis, Missouri SAMPLE Brett H. Herzog, MD, PhD Fellow Department of Medicine Barnes-Jewish Hospital/Washington University in St. Louis St. Louis, Missouri Lindsay M. Hladnik, PharmD, BCOP Clinical Oncology Pharmacist Department of Medicine/Division of Medical Oncology Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri James J. Hsieh, MD, PhD Professor

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Colaboradores

Ramon V. Jin, MD, PhD Clinical Fellow Division of Oncology Department of Medicine School of Medicine Washington University in St. Louis Barnes-Jewish Hospital St. Louis, Missouri Tanner Michael Johanns, MD, PhD Assistant Professor Division of Oncology Department of Medicine Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri Brad S. Kahl, MD Professor of Medicine Director of Lymphoma Program Department of Medical Oncology Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri Karam Khaddour, MD Research Fellow Division of Oncology Department of Medicine School of Medicine Washington University in St. Louis

Cynthia X. Ma, MD, PhD Professor Division of Oncology Department of Medicine Washington University School of Medicine Attending Physician Department of Medicine Barnes-Jewish Hospital St. Louis, Missouri Mary-Kate Malecek, MD Clinical Fellow Division of Oncology Department of Medicine School of Medicine Washington University in St. Louis Barnes-Jewish Hospital St. Louis, Missouri Janelle E. Mann, PharmD, BCOP Clinical Oncology Pharmacist Manager of Clinical Pharmacy Services Department of Medicine/Division of Medical Oncology Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri Neha Mehta-Shah, MD, MSCI Assistant Professor of Medicine Division of Oncology Department of Internal Medicine Washington University School of Medicine Barnes-Jewish Hospital St. Louis, Missouri Basia M. Michalski, MD Resident Physician

St. Louis, Missouri Jessica Ley, BS Clinical Research Specialist Division of Medical Oncology Department of Internal Medicine Washington University St. Louis, Missouri Joshua Loesche, PharmD, BCOP Clinical Oncology Pharmacist Department of Medicine/Division of Medical Oncology Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri SAMPLE Division of Dermatology Department of Medicine Washington University in St. Louis St. Louis, Missouri J. Philip Miller, AB Professor Division of Biostatistics Department of Medicine Washington University St. Louis, Missouri

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Colaboradores

Daniel Morgensztern, MD Professor of Medicine Clinical Director of Thoracic Oncology Division of Oncology Alvin J. Siteman Cancer Center at Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri Ashley Morton, RN, MSN, ANP-BC Department of Internal Medicine Washington University School of Medicine Medical Oncology Nurse Practitioner Division of Medical Oncology/Department of Internal Medicine Barnes-Jewish Hospital St. Louis, Missouri David G. Mutch, MD Ira C and Judith Gall Professor Division of Gyn Oncology Department of Ob/Gyn Washington University School of Medicine Vice Chairman of Ob/Gyn Department of Ob/Gyn/Division of Gyn Oncology Barnes-Jewish Hospital St. Louis, Missouri Sasa Mutic, PhD Professor Department of Radiation Oncology Barnes-Jewish Hospital St. Louis, Missouri Oncology Nurse Practitioner Division of Medical Oncology

Gradon Nielsen, MD Clinical Fellow Division of Oncology Department of Medicine School of Medicine Washington University in St. Louis Barnes-Jewish Hospital St. Louis, Missouri Peter Oppelt, MD Assistant Professor of Medicine

Department of Internal Medicine Washington University in St. Louis Siteman Cancer Center St. Louis, Missouri Russell K. Pachynski, MD Assistant Professor Division of Oncology Department of Medicine Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri Kevin T. Palka, MD Assistant Professor Division of Oncology Department of Medicine Washington University School of Medicine Department of Internal Medicine Washington University School of Medicine Assistant Professor of Medicine Internal Medicine, Division of Oncology Barnes-Jewish Hospital St. Louis, Missouri Lindsay Peterson, MD, MSCR Assistant Professor Division of Oncology Department of Medicine Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri Christian Hospital St. Louis, Missouri Haeseong Park, MD, MPH Assistant Professor of Medicine Division of Oncology

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Katherine Navo, FNP Division of Medical Oncology Department of Internal Medicine Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri

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Colaboradores

Patrik Pipkorn, MD, MSCI Assistant Professor Department of Otolaryngology, Head and Neck Surgery Washington University in St. Louis St. Louis, Missouri Matthew Allen Powell, MD Professor & Chief, Division of Gynecologic Oncology Department of Obstetrics & Gynecology Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri Valerie Prashad, PharmD, BCPS Clinical Oncology Pharmacist Division of Medical Oncology Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri Lesley Rao, MD Program Director Pain Medicine Fellowship Associate Professor of Anesthesiology Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri Lee Ratner, MD, PhD Professor Department of Medicine Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri

Anna Roshal, MD Assistant Professor Division of Oncology Department of Medicine Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri Kristen Sanfilippo, MD, MPHS Assistant Professor Division of Hematology Department of Medicine Washington University School of Medicine Staff Physician Hematology/Oncology, Department of Medicine John Cochran VA Medical Center St. Louis, Missouri Rajiv K. Shah, MD Assistant Professor of Anesthesiology Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri Lauren Kelly Shea, MD, MS Clinical Fellow Division of Oncology Department of Medicine School of Medicine Washington University in St. Louis Barnes-Jewish Hospital St. Louis, Missouri Keith Stockerl-Goldstein, MD Professor of Medicine Division of Oncology Department of Medicine Washington University School of Medicine Barnes-Jewish Hospital St. Louis, Missouri Seth Strope, MD, MPH Associate Professor Urologic Surgery Division of Surgery Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri

Melissa A. Reimers, MD Assistant Professor of Medicine Division of Oncology Department of Internal Medicine Washington University in St. Louis St. Louis, Missouri Clifford G. Robinson, MD Professor Department of Radiation Oncology Washington University in St. Louis Chief, Thoracic Radiation Oncology and Stereotactic Body Radiotherapy Barnes-Jewish Hospital St. Louis, Missouri SAMPLE

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Colaboradores

Robert A. Swarm, MD Professor Chief of Pain Management Division Department of Anesthesiology Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri Attending Physician Division of Oncology Section of Medical Oncology Department of Medicine Washington University of Medicine Barnes-Jewish Hospital St. Louis, Missouri Brian A. Van Tine, MD, PhD Associate Professor of Medicine Sarcoma Program Director Division of Medical Oncology Department of Medicine Washington University in St. Louis Barnes-Jewish Hospital/Siteman Cancer Center St. Louis, Missouri Michael D. Toboni, MD, MPH Clinical Fellow Division of Gynecologic Oncology Department of Ob/Gyn Washington University Barnes-Jewish Hospital St. Louis, Missouri Nikolaos A. Trikalinos, MD, MS Assistant Professor Department of Medical Oncology Washington University in St. Louis St. Louis, Missouri Danielle Turlington, PharmD, BCOP Clinical Oncology Pharmacist Department of Medicine/Division of Medical Oncology Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri Benjamin R. Tan, Jr., MD Associate Professor of Medicine

Jacob A. Varney, MD Assistant Professor

Department of Internal Medicine Southern Illinois University School of Medicine Springfield, Illinois Ramakrishna Venkatesh, MD, FRCS (Urol.) Professor Department of Urology/Surgery Washington University School of Medicine Urologist Department of Urology/Surgery Barnes-Jewish Hospital St. Louis, Missouri Ravi Vij, MD, MBA Professor of Medicine Division of Medical Oncology Washington University School of Medicine Physician Department of Internal Medicine Barnes-Jewish Hospital St. Louis, Missouri Fei Wan, PhD Assistant Professor Division of Public Health Science Department of Surgery Washington University in St. Louis St. Louis, Missouri Tzu-Fei Wang, MD, MPH Associate Professor Department of Medicine University of Ottawa Staff Physician Department of Medicine The Ottawa Hospital Ottawa, Ontario, Canada Andrea Wang-Gillam, MD, PhD Associate Professor Division of Oncology

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Department of Internal Medicine Washington University in St. Louis St. Louis, Missouri

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Colaboradores

Saiama Naheed Waqar, MBBS, MSCI Associate Professor of Medicine Division of Oncology Department of Medicine Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri Madison Weg, MD Resident

Jing Xi, MD, MPH Clinical Fellow Division of Oncology Department of Medicine School of Medicine Washington University in St. Louis Barnes-Jewish Hospital St. Louis, Missouri Alice Yao Zhou, MD, PhD Hematology Oncology Fellow Division of Oncology Department of Medicine School of Medicine Washington University in St. Louis Barnes-Jewish Hospital St. Louis, Missouri Amy W. Zhou, MD Assistant Professor Division of Hematology Department of Medicine Washington University in St. Louis Barnes-Jewish Hospital St. Louis, Missouri

Department of Medicine Washington University Barnes-Jewish Hospital St. Louis, Missouri

Tanya M. Wildes, MD, MSCI Associate Professor of Medicine and Anesthesiology Department of Medicine Washington University School of Medicine Attending Physician

Department of Medicine Barnes-Jewish Hospital St. Louis, Missouri

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Prefacio Han pasado casi 18 años desde que lanzamos la primera edición del Manual Washington® de Oncología . Seguimos viendo enormes progresos en oncología con una mejor com prensión de las alteraciones moleculares del cáncer y los avances en el tratamiento. Aun que aún queda mucho trabajo por hacer, la atención al cáncer se ha vuelto complicada y difícil. En esta edición hemos incorporado los recientes avances en el diagnóstico y la terapia. Casi todos los capítulos han sido ampliamente revisados o reescritos. Al igual que antes, este manual se ha escrito teniendo en cuenta a los aprendices, al tiempo que proporciona una rápida actualización para los profesionales de la oncología. Esperamos que usted, el lector, encuentre este manual práctico, útil y estimulante. Como siempre, le estaremos muy agradecidos si nos señala cualquier error involuntario que se haya escapado de nuestro proceso de revisión editorial. No dude en enviarnos por correo electrónico sus sugerencias, opiniones y comentarios. Daniel Morgensztern, MD Armin Ghobadi, MD Ramaswamy Govindan, MD

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Prefacio a la primera edición Son tiempos apasionantes en la oncología. Las novedosas técnicas de diagnóstico por imagen, la mejora de los cuidados de apoyo y la disponibilidad de varios agentes nuevos con mecanismos de acción novedosos son muy prometedores para mejorar los resultados de los pacientes con cáncer. En esta época de sobrecarga de información, es de vital importancia disponer de un manual práctico que sea útil para los médicos que atienden a los pacientes con cáncer. Los capítulos están ordenados de forma lógica, comenzando por la evaluación de los síntomas y procediendo de forma ordenada a través de la evaluación, la estadificación y la terapia dirigida a los estadios, para termi nar con una discusión sobre la epidemiología y el enfoque actual de la investigación. Nos hemos embarcado en esta primera edición del Manual Washington ® de Oncología para ofrecer un manual muy práctico que resulte útil a los médicos residentes, a los becarios en formación, a los enfermeros y a otros profesionales de la oncología clínica. Nuestro plan es publicar este libro de forma puntual cada dos años para mantener actualizada la información. Ramaswamy Govindan, MD

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Agradecimientos En primer lugar, estamos encantados de dar la bienvenida a nuestro querido colega y reconocido experto en terapia celular y neoplasias hematológicas, el Dr. Armin Gho badi. RG quiere reconocer con gratitud las contribuciones realizadas por el Dr. Daniel Morgensztern a lo largo de los años. Fue coeditor de la tercera edición de este manual y ahora ha asumido el papel clave de la edición del libro. Su entusiasmo ilimitado, sus conocimientos enciclopédicos y su diligencia en la edición han sido fundamentales para la elaboración de este manual. Queremos agradecer a los colaboradores individuales, que son todos nuestros queri dos y respetados colegas, sus esfuerzos. Como hemos comprobado a lo largo de los años, varias personas trabajan entre bastidores para producir un libro. En Wolters Kluwer, Ni cole Dernoski, editora de adquisiciones, y Sean McGuire, editor sénior de desarrollo de productos, fueron fundamentales para mantener el proyecto en marcha y ser persistentes con el seguimiento. Tuvieron la amabilidad de acomodarse a nuestras apretadas agendas y han sido notablemente pacientes con nuestros retrasos, edición tras edición. Estoy muy agradecido por su perspicacia, sabiduría y paciencia. Todos tenemos una deuda de gratitud especial con el liderazgo y la inspiración que nos ha proporcionado el jefe de la División de Oncología, John F. DiPersio. Hemos sido bendecidos con maravillosos hijos y adorables cónyuges, y estamos inmensamente agradecidos por su apoyo. Daniel Morgensztern, MD Armin Ghobadi, MD Ramaswamy Govindan, MD Doy las gracias a mis padres Silvia y Felipe Morgensztern; a mis encantadores tres hijos Alan, David y Michael, y a mi hermosa esposa Marcela. Daniel Morgensztern, MD Doy las gracias a mi maravillosa esposa Mojdeh y a mis increíbles hijos Kevin y Bruce por aportar tanta alegría a mi vida cada día. Armin Ghobadi, MD Estoy agradecido con mi encantadora esposa Prabha y con nuestros dos adorables hijos Ashwin y Akshay por todo su apoyo. Ramaswamy Govindan, MD SAMPLE

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Contenido

Colaboradores iv Prefacio xii Prefacio a la primera edición xiii Agradecimientos xiv 1 Biología del cáncer y diagnóstico molecular 1 Brett H. Herzog y Siddhartha Devarakonda 2 Principios y práctica de la cirugía en la terapia del cáncer 15 David G. Brauer y Rebecca L. Aft 3 Principios y práctica de la radiooncología 33 Randall Brenneman, Sasa Mutic y Clifford G. Robinson 4 Principios de la terapia sistémica del cáncer: quimioterapia citotóxica 63 Janelle E. Mann y Valerie Prashad 5 Principios de la terapia sistémica del cáncer:

terapia molecularmente dirigida 67 Lindsay M. Hladnik, Joshua Loesche y Janelle E. Mann 6 Inmunoterapia contra el cáncer 114 Michael Dela Iglesia y Tanner Michael Johanns 7 Principios de la inmunoterapia génica y celular contra el cáncer 137 Zachary D. Crees y Armin Ghobadi 8 Bioestadística 101 aplicada a la oncología 162 Fei Wan, Shu Jiang, Feng Gao y J. Philip Miller SAMPLE

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Contenido

9 Neurooncología 170 Omar Hameed Butt, Alice Yao Zhou, Jiayi Huang y Jian Li Campian 10 Cáncer de cabeza y cuello 186 Peter Oppelt, Kevin T. Palka, Mackenzie D. Daly, Patrik Pipkorn, Jessica Ley y Douglas Adkins 11 Cáncer de pulmón de células pequeñas 206 Haley Ellis, Shahed Nicolas Badiyan y Siddhartha Devarakonda 12 Cáncer de pulmón de células no pequeñas 214 Brett H. Herzog, Daniel Morgensztern y Saiama Naheed Waqar 13 Cáncer de mama 224 Jing Xi, Cynthia X. Ma y Katherine Clifton 14 Timoma y mesotelioma 252 Vanessa A. Eulo, Mary Ellen Flanagan y Daniel Morgensztern 15 Cáncer de esófago y de estómago 270 Ramon V. Jin, Katherine Navo y Haeseong Park 16 Cáncer colorrectal 283 Ashley Morton y Benjamin R. Tan 17 Cánceres hepatobiliares 298 Katherine Navo, Ashley Morton y Manik Amin 18 Cáncer de páncreas 308 Andrea Wang-Gillam 19 Cáncer renal 313 Jennifer J. Huang y James J. Hsieh 20 Cáncer de vejiga 321 Vivek K. Arora SAMPLE

Contenido xvii

21 Cáncer de próstata 327 Russell K. Pachynski, Ramakrishna Venkatesh y Seth Strope 22 Cáncer testicular y tumores de células germinales 343 Melissa A. Reimers 23 Cáncer de ovario 356 Michael D. Toboni y Matthew Allen Powell 24 Cánceres del cuerpo uterino, cuello uterino, vulvares y vaginales 367 Michael D. Toboni y David G. Mutch 25 Sarcoma 393 Brian A. Van Tine 26 Melanoma maligno y cáncer de piel no melanoma 410 Basia M. Michalski, David Y. Chen, Lynn A. Cornelius y Leonel Hernandez-Aya 27 Tumores malignos endocrinos y neuroendocrinos 432 Nikolaos A. Trikalinos 28 Cáncer de sitio primario desconocido 443 Zachary D. Crees y Daniel Morgensztern 29 Principios del trasplante de células hematopoyéticas 453 Mary-Kate Malecek y Amanda F. Cashen 30 Linfoma de Hodgkin 473 Mary-Kate Malecek y Neha Mehta-Shah SAMPLE

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Contenido

31 Linfoma no Hodgkin 486 Brad S. Kahl y Neha Mehta-Shah 32 Leucemias agudas y síndromes mielodisplásicos 504 Dhruv Bansal y Armin Ghobadi 33 Leucemias crónicas 541 Lauren Kelly Shea y Keith Stockerl-Goldstein

34 Discrasias de las células plasmáticas 564 Scott R. Goldsmith y Ravi Vij 35 Enfermedades malignas asociadas con el VIH 581 Lee Ratner 36 El cuidado del adulto mayor con cáncer 611 Gradon Nielsen y Tanya M. Wildes 37 Cáncer y trombosis 618 Kristen Sanfilippo y Tzu-Fei Wang 38 Urgencias oncológicas 628 Karam Khaddour y George Ansstas 39 Apoyo con factores de crecimiento en oncología 647 Madison Weg y Amy W. Zhou 40 Manejo del dolor 655 Robert A. Swarm, Rajiv K. Shah y Lesley Rao 41 Cuidados paliativos en oncología 679 Jacob A. Varney, Anna Roshal y Maria Dans SAMPLE

Contenido xix

42 Manejo de las náuseas y el vómito o los vómitos inducidos por los antineoplásicos 690 Sasha Haarberg y Jennifer Hedgecorth 43 Supervivencia al cáncer 704 Whitney Hensing y Lindsay Peterson 44 Asesoramiento para dejar de fumar 715 Olivia Aranha

Apéndice 721 Índice 740

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Inmunoterapia contra el cáncer Michael Dela Iglesia y Tanner Michael Johanns 6

I. DEFINICIÓN La inmunoterapia contra el cáncer se basa en el principio de que el propio sistema inmunonológico del paciente puede ser aprovechado para rechazar un tumor maligno. La década de 1980 fue quizás el inicio de la inmunoterapia moderna contra el cáncer en humanos; antes de ella, los clínicos astutos informaron de casos esporádicos de regresión del cáncer en pacientes expuestos a patógenos infecciosos (ya sea de manera deliberada o por infección natural). Sin embargo, la intuición sobre estos mecanismos era mínima y prevalecía el escepticismo. Los descubrimientos fundamentales sobre la forma en que el sistema inmunológico reconoce y elimina los patógenos, un conoci miento más profundo de cómo este sistema innato y adaptativo puede ser modulado para eliminar las células neoplásicas, y el desarrollo de anticuerpos monoclonales hu manizados (mAbs) proporcionaron la base para desarrollar enfoques racionales para la inmunoterapia del cáncer. Experimentos realizados en ratones inmunodeficientes, así como estudios epidemio lógicos de pacientes inmunodeprimidos, apoyan la idea de la inmunoedición, es decir, que muchos tumores malignos incipientes son destruidos por la vigilancia inmunoló gica. Para sobrevivir y crecer, las células cancerosas deben eludir al sistema inmunológico del huésped, ya sea al volverse menos inmunógenas o al desactivar componentes de ese sistema tras el reconocimiento inmunológico. En la actualidad se utilizan o se están desarrollando múltiples modalidades de in munoterapia contra el cáncer, como las citocinas (terapia sistémica), las terapias basadas en anticuerpos (dirigidas a las moléculas de la superficie celular del cáncer y a las células inmunitarias), las terapias celulares (vacunas con células dendríticas [CD] y terapias con células T/naturales asesinas [NK, por sus siglas en inglés]) y los vectores virales de trans ferencia de genes (inmunidad mediada por virus dirigida al tumor). En conjunto, estas modalidades terapéuticas representan un cambio de paradigma en el tratamiento del cáncer al dirigirse al sistema inmunológico y no a la célula cancerosa, y se han convertido en una disciplina floreciente y creíble que ofrece un enorme potencial para consolidar su posición como una de las principales modalidades de tratamiento del cáncer. Es importante destacar que no se puede pasar por alto la complejidad de los tumo res, desde la heterogeneidad del genoma del cáncer hasta su relación dinámica con el microambiente tumoral. Ahora es evidente que la inmunoterapia del cáncer requerirá la adición de otras modalidades (como agentes dirigidos o fármacos citotóxicos) para pro mover un beneficio óptimo en pacientes con enfermedad avanzada o metastásica. Este capítulo se centra en la inmunoterapia del cáncer humano, con énfasis en los agentes y modalidades que tal vez se incorporarán a la práctica de la oncología. Dada la diversidad y la complejidad del campo de la terapia celular, en constante evolución, este tema se trata en un capítulo aparte. SAMPLE

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Capítulo 6 • Inmunoterapia contra el cáncer 115

II. EL SISTEMA INMUNOLÓGICO A. El sistema innato. La inmunidad innata es la primera línea de defensa del huésped que se activa tras el encuentro inicial con patógenos infecciosos como bacterias, hongos, parásitos y virus. La inmunidad innata está definida por los receptores de reconocimiento de patrones (RRP) del huésped que se unen a los dominios conser vados de patrones moleculares asociados con patógenos (PAMP, por sus siglas en inglés) codificados por los patógenos infecciosos. Se ha caracterizado una variedad de dominios PAMP, incluidos el lipopolisacárido, el ácido nucleico viral de cadena simple y doble, así como el glucano ligado a beta-1,3. Se han identificado varias familias de RRP, como los receptores tipo Toll (TLR, por sus siglas en inglés), los receptores tipo NOD (dominio de oligomerización de unión a nucleótidos) (NLR, NOD-like receptors ), los receptores del gen 1 inducible por ácido retinoico (RIG-1), los receptores del gen estimulador del interferón (STING, por sus siglas en inglés) y los receptores de lectina tipo C. El atributo clave de las distintas familias de RRP es la transducción de señales para activar la producción de citocinas proinflamatorias como la interleucina (IL)-1 beta, la IL-12, el factor de necrosis tumoral (TNF) alfa y el interferón de tipo 1. También hay receptores “innatos” específicos que sirven para promover el proceso de fagocitosis, como los de manosa expresados en los ma crófagos. Los principales tipos de células del sistema inmunológico innato son los granulocitos, los mastocitos, los monocitos/macrófagos, las CD y las células NK. Estas últimas median las respuestas inmediatas/de corta duración (citotoxicidad o liberación de citocinas) y desempeñan un papel fundamental en la vigilancia de los tumores. Las CD tienen un papel crucial como células presentadoras de antígenos (CPA) profesionales que capturan y procesan el antígeno para iniciar la inmunidad de las células T.

B. El sistema adaptativo. Tres características definen la inmunidad adaptativa: diver sidad, especificidad y memoria. Los principales tipos de células del sistema inmuno lógico adaptativo son los linfocitos B, que llevan a cabo la inmunidad humoral, y los linfocitos T, que llevan a cabo la inmunidad mediada por células. Los linfocitos B y T utilizan un proceso de recombinación somática para generar el repertorio muy diverso de receptores de antígenos necesarios para el reconocimiento de patógenos y células neoplásicas extrañas (es decir, antígenos). Un principio central de la inmuni dad adaptativa es la selección clonal, que sugiere que el antígeno estimula clones de linfocitos específicos a través de sus receptores de antígeno, inmunoglobulina (Ig) de superficie para los linfocitos B y receptores de células T (TCR, por sus siglas en inglés) para los linfocitos T, para que se sometan a mitosis, se expandan y se diferen cien en células efectoras. Una vez eliminado el antígeno (patógeno), la mayoría de los linfocitos muere por apoptosis, y un grupo residual de linfocitos “de memoria” persiste para proteger al huésped en caso de reexposición del antígeno. La memoria inmunológica, tanto humoral como celular, puede durar décadas. La especificidad del antígeno viene dictada sobre todo por regiones definidas (bucles CDR3) conte nidas en los anticuerpos y los TCR. Dos linajes ( αβ TCR y γδ TCR) de linfocitos T median la inmunidad celular. Los linfocitos T αβ se subdividen a su vez en dos gran des subconjuntos, las células T CD4+ (auxiliares) y las células T CD8+ (citotóxicas). Los linfocitos T reguladores, a menudo definidos por el fenotipo CD4+CD25+ FoxP3+, se infiltran en la mayoría de los sitios tumorales y se consideran una barrera importante para la inmunidad tumoral efectiva. Entre los tipos celulares recién ca racterizados que portanTCR reordenados se encuentran las células NKT invariantes de tipo 1, las células NKT de tipo 2 y las células T invariantes de las mucosas, que parecen desempeñar un papel en el reconocimiento de patógenos infecciosos; por ello, su función en la respuesta inmunitaria tumoral está menos definida. SAMPLE

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M A N U A L W A S H I N G T O N ® D E O N C O L O G Í A

C. El ciclo cáncer-inmunidad. Una de las ideas fundamentales en las que se basa la in munoterapia contra el cáncer es la del ciclo cáncer-inmunidad, que describe un bucle de reconocimiento inmunológico y eliminación de células ( Immunity 2013;39:1). El ciclo se inicia con la liberación de antígenos cancerígenos inmunogénicos, es decir, péptidos liberados por las células cancerosas moribundas. Estos antígenos son capta dos localmente por las CPA, procesados y presentados en los complejos mayores de histocompatibilidad (MHC, por sus siglas en inglés), lo que lleva a la preparación y activación de las células T específicas de antígeno. Una vez activadas por la exposi ción a los antígenos tumorales, las células T citotóxicas se dirigen al tumor y se in filtran en él, donde pueden reconocer los antígenos tumorales afines presentados en la superficie de las células cancerosas, lo que conduce a la eliminación directa de las células, que da lugar a la liberación de más antígenos tumorales y a la perpetuación del ciclo. La inmunoterapia contra el cáncer pretende impulsar este ciclo al intervenir en varios pasos. Por ejemplo, las vacunas contra el cáncer impulsan el cebado de las células T específicas del antígeno tumoral, las citocinas ayudan a la activación de las células inmunitarias y los mAbs contra las moléculas inhibidoras del punto de control inmunitario, como la proteína 4 asociada con los linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) y la muerte celular programada 1 (PD-1) o su ligando (PD-L1). Aunque los enfoques inmunoterapéuticos actuales se dirigen a varios puntos a lo largo del ciclo de inmunidad del cáncer, en general se piensa que es probable que haya múltiples pasos deficientes en los tumores que escapan a la vigilancia inmuno lógica. Por lo tanto, será clave identificar qué aspectos del ciclo cáncer-inmunidad son deficientes para atacarlos con enfoques combinados. III. MODALIDADES TERAPÉUTICAS A. Citocinas. Son pequeñas proteínas (5 a 20 kDa) que desempeñan un importante papel en la comunicación entre células. Estimulan la inmunidad al dirigirse a las células que expresan los receptores adecuados y son importantes moduladores de las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas. 1. Interferón alfa. Es un miembro de una familia de proteínas relacionadas fabri cadas por los leucocitos que regulan las respuestas inmunitarias y la inflamación. Además, el interferón alfa también puede interferir en la replicación de los virus y, en consecuencia, se utiliza para tratar ciertas infecciones virales crónicas. Hay dos tipos de interferón alfa muy relacionados entre sí que están aprobados para su uso en pacientes con cáncer. El interferón alfa 2a (Roferon-A) está aprobado para la leucemia mieloide crónica (LMC), la leucemia de células pilosas, el sar coma de Kaposi relacionado con el SIDA y la hepatitis C crónica. El interferón alfa 2b (Intron A) se utiliza como tratamiento adyuvante para el melanoma re secado de alto riesgo, así como para los condilomas acuminados, el sarcoma de Kaposi asociado con el SIDA, la hepatitis C crónica y la hepatitis B crónica. El interferón alfa n3 (Alferon-N, Hemispherx Biopharma Inc., Filadelfia, PA) está aprobado para el tratamiento de las verrugas genitales y perianales causadas por el virus del papiloma humano (VPH). Otros interferones (como el interferón beta y el interferón gamma) se utilizan para indicaciones no oncológicas. 2. Interleucina-2. La IL-2 es un importante factor de crecimiento/activador de células T y células NK, indicado para el tratamiento del carcinoma de células renales metastásico y el melanoma. En vista de los efectos secundarios y las po sibles toxicidades, las dosis altas de IL-2 (600000 a 720000 UI/kg/dosis por vía SAMPLE

Capítulo 6 • Inmunoterapia contra el cáncer 117

intravenosa) (Proleukin) deben limitarse a pacientes seleccionados y ser adminis tradas en el ámbito hospitalario por un oncólogo experimentado. 3. Citocinas en investigación. La IL-7, la IL-12, la IL-15 y la IL-21 se encuentran en una fase temprana o media de desarrollo en oncología, sobre todo como mediadoras de la activación y la homeostasis de los linfocitos T. Muchos ensayos clínicos se centran en el uso de citocinas junto con vacunas contra el cáncer y terapias de células T/NK adoptivas para mejorar la inmunidad antitumoral. La administración sistémica de las citocinas suele estar limitada por los efectos no deseados, lo que ha llevado al desarrollo de nuevas vías de administración para aumentar la especificidad. En un intento de mejorar la especificidad tumoral, se diseñó un agente experimental, el NHS-IL-12, en forma de heterodímeros de IL-12 unidos a anticuerpos con afinidad por el ADN de cadena simple y doble, lo que condujo a la localización de la IL-12 activa en los sitios de ADN expuesto (áreas de necrosis tumoral). Por otra parte, los ensayos con un plásmido que codifica la IL-12 encapsulado en nanopartículas sintéticas mostraron una buena tolerabilidad cuando se administró por vía intraperitoneal a pacientes con cáncer de ovario. Del mismo modo, la administración intratumoral de plásmidos que codifican la IL-12, seguida de una electroporación local mediante un conjunto de electrodos de aguja en el lugar de la inyección, se ha estudiado en ensayos de fase I y II en el melanoma metastásico, con perfiles de seguridad tolerables y pruebas de regresión tumoral en los lugares tratados y en algunas lesiones distan tes. La electroporación de plásmidos de IL-12 también se está explorando en el cáncer de células de Merkel y en el linfoma cutáneo de células T. Además, se está evaluando a nivel clínico la administración intratumoral de ADN de IL-12 me diante la inyección de un vector adenoviral que contiene IL-12 bajo el control de un promotor inducible. Se han llevado a cabo ensayos de fase I/II de inyección intratumoral de este vector inducible seguido de la administración oral del li gando necesario para inducir la expresión de la IL-12 en el melanoma y el cáncer de mama. Por último, se ha puesto en marcha una técnica de inmunoterapia adoptiva que utiliza la modificación genética ex vivo de los linfocitos infiltrantes de tumores (TIL, por sus siglas en inglés). En varios ensayos clínicos de fase I/ II, se aislaron los TIL de los depósitos metastásicos de pacientes con melanoma metastásico, se transdujeron con un vector retroviral de IL-12 y se infundieron estas células en el paciente. Se están explorando otros métodos de administración localizada de citocinas en modelos preclínicos. B. Terapias basadas en anticuerpos. El histórico desarrollo de los mAbs por Kohler y Milstein en 1975 sentó las bases para el uso de anticuerpos en oncología. Sin embargo, todo el potencial terapéutico de estos agentes quedó sin explotar hasta el proceso de humanización de los anticuerpos descrito en la década de 1980. 1. Bloqueo del punto de control inmunitario. La activación de las células T de pende de las señales emitidas a través del TCR específico para un antígeno y de los receptores accesorios. Estos no funcionan de forma independiente, sino que sirven para potenciar o inhibir las señales mediadas por el TCR. CTLA-4 y PD-1 son receptores accesorios que se expresan en las células T activadas y actúan como reguladores negativos para amortiguar las respuestas de las células T. El “bloqueo del punto de control inmunitario”, en general, se refiere a un enfoque terapéutico que utiliza mAbs antagonistas para aumentar la inmunidad de las células T “liberando los frenos”. Las indicaciones aprobadas para los mAbs contra CTLA-4, PD-1 y PD-L1 se detallan en la Tabla 6-1 . SAMPLE

( continúa )

Agente Objetivo Enfermedad Indicaciones Ipilimumab CTLA-4 Melanoma No resecable o metastásico Tratamiento adyuvante si los ganglios linfáticos regionales > 1 mm están afectados Ipilimumab + Nivolumab CTLA-4 + PD-1 Cáncer colorrectal MSI-H/dMMR metastásico tratado previamente Melanoma No resecable o metastásico TABLA 6-1 Bloqueadores de puntos de control inmunitarios e indicaciones 118 SAMPLE

Carcinoma de células renales Riesgo intermedio o bajo, sin tratamiento previo, avanzado Nivolumab PD-1 Cáncer colorrectal MSI-H/dMMR metastásico tratado previamente Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello Recurrente o metastásico en o después de una terapia basada en platino Carcinoma hepatocelular Tratados previamente con sorafenib Linfoma de Hodgkin Recaída o progresión tras un trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas y brentuximab vedotin Después de tres o más líneas de tratamiento sistémico, incluido el trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas Melanoma Afectación de los ganglios linfáticos o metastásica, adyuvante después de la resección completa Cáncer de pulmón de células no pequeñas Metástasis con progresión en/después de la terapia basada en platino

Agente Objetivo Enfermedad Indicaciones Carcinoma de células renales Enfermedad avanzada tras un tratamiento antiangiogénico previo Cáncer de pulmón de células pequeñas Progresión después de la terapia basada en el platino y al menos otra línea de terapia Carcinoma urotelial Localmente avanzado o metastásico con progresión en o después de la terapia basada en platino Progresión en los 12 meses siguientes a la terapia neoadyuvante o adyuvante basada en el platino Pembroli zumab PD-1 Cualquier tumor sólido MSI-H o dMMR no resecable o metastásico con progresión en el tratamiento anterior y sin opciones de tratamiento alternativas satisfactorias Cáncer de cuello de útero Recurrente o metastásico con PD-L1 CPS ≥ 1 después de la progresión con otra quimioterapia Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello SAMPLE

Metástasis o irresecable, terapia de primera línea en combinación con platino y fluorouracilo Metastásico o no resecable, terapia de primera línea con monoterapia PD-L1 CPS ≥ 1

Metástasis o recidiva con progresión tras el tratamiento con platino Carcinoma de endometrio No MSI-H/dMMR avanzado en combinación con lenvatinib después de la progresión en al menos una línea de terapia anterior y no es un candidato para la cirugía curativa o la radiación

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Agente Objetivo Enfermedad Indicaciones 120 TABLA 6-1 Bloqueadores de puntos de control inmunitarios e indicaciones ( continuación ) SAMPLE Carcinoma de células escamosas del esófago Recurrente localmente avanzado o metastásico con PD-L1 CPS ≥ 10 después de la progresión con al menos una terapia previa Recurrente localmente avanzado o metastásico con PD-L1 CPS ≥1 con progresión en al menos dos líneas previas de terapia Carcinoma hepatocelular Avanzado después de un tratamiento previo con sorafenib Adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica Linfoma de Hodgkin Refractario o recidivante tras tres o más líneas de tratamiento previas Melanoma Afectación de los ganglios linfáticos o metastásica, adyuvante después de la resección completa No resecable o metastásico Carcinoma de células de Merkel Recurrente localmente avanzado o metastásico Cáncer de pulmón de células no pequeñas

Monoterapia de primera línea en estadio III si no es candidato a resección o quimiorradiación definitiva o es metastásico y PD-L1 CPS ≥ 1 sin mutaciones EGFR o ALK

Tratamiento de primera línea en combinación con pemetrexed y platino para la enfermedad metastásica en carcinoma no escamoso sin mutaciones EGFR o ALK Tratamiento de primera línea en combinación con carboplatino y paclitaxel o nab-paclitaxel para el tratamiento del carcinoma escamoso metastásico

Metástasis con PD-L1 CPS ≥ 1 y progresión tras terapia basada en platino

( continúa )

Agente Objetivo Enfermedad Indicaciones

Linfoma mediastinal primario de células B grandes SAMPLE Carcinoma de células renales Primera línea en combinación con axitinib Cáncer de pulmón de células pequeñas Metástasis con progresión en la terapia basada en platino y al menos otra línea de terapia Carcinoma urotelial Localmente avanzado o metastásico con PD-L1 CPS ≤ 10 y no elegible para terapia que contenga cisplatino Enfermedad refractaria o recaída tras dos o más líneas de tratamiento previas

Localmente avanzado o metastásico y no elegible para cualquier terapia basada en platino Localmente avanzado o metastásico con progresión en terapia basada en platino o en los 12 meses de terapia basada en platino

Atezolizumab PD-L1 Cáncer de mama Triple negativo localmente avanzado o metastásico no resecable con células inmunes infiltrantes teñidas con PD-L1 que cubren ≥ 1% del área del tumor en combinación con nab-paclitaxel Cáncer de pulmón de células no pequeñas Cáncer de pulmón de células pequeñas

Tratamiento de primera línea en combinación con bevacizumab, paclitaxel y carboplatino para la enfermedad metastásica sin mutaciones EGFR o ALK

En monoterapia para la enfermedad metastásica después de la progresión a la terapia basada en platino después de la progresión a la terapia dirigida a EGFR o ALK si es aplicable Primera línea en combinación con carboplatino y etopósido para estadios extensos

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Agente Objetivo Enfermedad Indicaciones Carcinoma urotelial Localmente avanzado o metastásico no elegible para cisplatino y con células inmunes infiltrantes teñidas con PD-L1 que cubren ≥ 5% del área del tumor Enfermedad localmente avanzada o metastásica no elegible para cualquier terapia basada en platino o dentro de los 12 meses de quimioterapia Avelumab PD-L1 Carcinoma de células de Merkel Enfermedad metastásica 122 TABLA 6-1 Bloqueadores de puntos de control inmunitarios e indicaciones ( continuación ) SAMPLE

Carcinoma de células renales Enfermedad avanzada, primera línea en combinación con axitinib Carcinoma urotelial Localmente avanzado o metastásico y progresión con terapia basada en platino o progresión dentro de los 12 meses de tratamiento con terapia basada en platino Durvalumab PD-L1 Cáncer de pulmón de células no pequeñas Enfermedad no resecable en estadio III que no ha progresado tras la quimiorradiación concurrente con platino Carcinoma urotelial Localmente avanzado o metastásico y progresión con terapia basada en platino o progresión dentro de los 12 meses de tratamiento con terapia basada en platino Cemiplimab PD-1 Carcinoma escamocelular cutáneo Metástasis o localmente avanzado y no candidato a cirugía curativa o radiación

ALK: quinasa del linfoma anaplásico; CPS: puntuación positiva combinada; CTLA-4: proteína 4 asociada con los linfocitos T citotóxicos; dMMR: deficiente en la reparación de discordancias; EGFR: receptor del factor de crecimiento epidérmico; MSI-H: inestabilidad de microsatélites H; PD-1: muerte celular programada 1; PD-L1: ligando 1 de muerte celular programada

Capítulo 6 • Inmunoterapia contra el cáncer 123

a. Anticuerpos anti-CTLA-4 (CD152) i. El ipilimumab (Yervoy) es un mAb humanizado (IgG1) que bloquea la interacción de CTLA-4 con sus ligandos, CD80 y CD86 (expresados en células inmunitarias, sobre todo CPA). Este bloqueo supera las vías de inhibición de las células T provocadas por la señalización de CTLA-4, lo que potencia con eficacia la proliferación de las células T. Está indi cado para el tratamiento de pacientes con melanoma irresecable o me tastásico y recibió la aprobación reglamentaria en marzo de 2011. Se ha demostrado que el ipilimumab prolonga la supervivencia global (SG) en pacientes con melanoma metastásico ( N Engl J Med 2010;363:711). Una cuestión importante relacionada con el uso de ipilimumab es el riesgo de acontecimientos adversos asociados con el sistema in munológico. Los médicos tratantes deben ser capaces de reconocer, diagnosticar y tratar las posibles toxicidades relacionadas con el sistema inmunológico, que son únicas y distintas de las toxicidades comunes observadas con los agentes citotóxicos convencionales y los inhibido res de cinasas dirigidos. Se observan con frecuencia acontecimientos adversos vinculados con la inmunidad, como erupción cutánea, dia rrea, colitis, hepatitis autoinmune, endocrinopatía (hipofisitis) y artral gias/mialgias ( J Clin Oncol 2012;30:2691). Una estrategia de evaluación y mitigación de riesgos es un componente importante para educar a los médicos y a los pacientes sobre las reacciones adversas inmunomediadas exclusivas de la administración de ipilimumab en estos últimos. ii. El tremelimumab es un mAb humanizado (IgG2) dirigido contra CTLA-4 con un mecanismo de acción similar al del ipilimumab. Se probó en un ensayo clínico aleatorizado de fase III en melanoma me tastásico, pero no pudo demostrar una actividad clínica superior en comparación con la dacarbazina ( J Clin Oncol 2013;31:616). El perfil de seguridad del tremelimumab parece ser similar al del ipilimumab. Se están llevando a cabo ensayos clínicos que combinan este agente con otros inmunoestimulantes en diversas indicaciones oncológicas. b. Anticuerpos anti-PD-1 (CD279)/PD-L1 (CD274). La PD-1 se expresa en la superficie de las células T activadas y, cuando se une a sus ligandos (PD-L1 y PD-L2), actúa como transductor de una señal negativa que mo dula la activación de las células T tras su unión con el TCR. Entre los ligandos de PD-1, PD-L1 es de especial interés dado que se expresa en la superficie celular de varias neoplasias, como el melanoma, el carcinoma pulmonar de células no pequeñas y el carcinoma de células renales. Así, la interacción PD-1-PD-L1 parece regular a la baja la función de las células T y perjudica de manera eficaz el reconocimiento del tumor por parte de las células T activadas dentro del microentorno tumoral. i. El pembrolizumab (Keytruda), un mAb humanizado anti-PD-1 IgG4, recibió inicialmente la aprobación de la FDA de Estados Unidos en septiembre de 2014 para el tratamiento de pacientes con melanoma avanzado o irresecable que progresó después de la terapia con inhibi dores de BRAF e ipilimumab. El pembrolizumab está ahora aprobado por la FDA para el tratamiento de muchos tipos de tumores. También recibió la primera indicación agnóstica de tejido para el tratamiento de tumores sólidos con deficiencia de reparación de discordancias de ADN (dMMR) o un alto nivel de inestabilidad de microsatélites (MSI-H) que SAMPLE