Braverman.Tiroides_11ed

La tiroides normal

CAPÍTULO 4 n Síntesis de hormona tiroidea 75

deficientes en catepsina muestran que las cisteína proteinasas liso- somales están involucradas en la proteólisis extracelular de la tiro- globulina en la superficie apical de las células epiteliales tiroideas (310). La tiroglobulina también se puede reciclar de nuevo hacia la luz folicular (311). Se cree que el reciclaje de formas inmaduras de tiroglobulina de vuelta hacia la membrana apical después de la endocitosis implica un receptor de asialoglucoproteína (312). La tiroglobulina intacta, en particular la fracción pobre en hormonas, también se puede transportar de la membrana apical a la basola- teral evitando la vía lisosomal y a partir de allí se libera al torrente sanguíneo (313,314). Se piensa que este transporte transepitelial o transcitosis es mediado por la megalina, un receptor localizado en la membrana apical de los tirocitos (303,304). Los ratones deficien- tes en megalina tienen niveles de tiroglobulina sérica disminuidos y son hipotiroideos (315). De forma curiosa, a pesar de los altos niveles de TSH, no desarrollan un fenotipo de bocio (315). SECRECIÓN DE HORMONAS TIROIDEAS Después de la degradación de la tiroglobulina en la vía lisoso- mal, T4 y T3 se secretan al torrente sanguíneo en la membrana basolateral. La caracterización de varios transportadores de hor- monas tiroideas, incluido el transportador monocarboxilato 8 (MCT8), ha demostrado su papel esencial en la mediación de la captación de hormonas tiroideas en varios tejidos (316-318), y también condujo a los primeros conocimientos sobre los meca- nismos subyacentes de la secreción de hormona tiroidea (319). MCT8 es codificado por un gen cromosómico X ubicado en el cromosoma humano Xq13.2 (320). Se descubrió que el Mct8 de rata expresado en ovocitos de Xenopus es un transportador de hormonas tiroideas con preferencia por yodotironinas (316). Los estudios en células de mamíferos que expresan MCT8 demostra- ron que MCT8 puede promover tanto la captación como el eflujo de hormonas tiroideas (321). Los varones con mutaciones en MCT8 presentan un feno- tipo neurológico complejo denominado síndrome de Allan-Her- ndon-Dudley (OMIM # 300523) que incluye retraso mental

grave, ausencia del habla, hipotonía central, cuadriplejía espástica, movimientos distónicos y niveles anormales de hormona tiroidea (capítulo 64) (322-324). Los individuos con mutaciones de MCT8 tienen niveles bajos de T4 y FT4, niveles bastante elevados de T3, rT3 bajo y niveles de TSH por lo general normales (322,323). Las hembras heterocigotas no suelen tener un fenotipo neurológico. Entre muchos otros tejidos, MCT8 se expresa en la membrana basolateral de las células foliculares tiroideas (319). Los folículos de ratones con alteración dirigida del gen Mct8 contienen más T4 y T3 que no está asociada con tiroglobulina, en comparación con los ratones de tipo salvaje. Después de la administración de yodo 125 , la velocidad de su secreción de la glándula tiroides y su aparición en el suero se reduce en gran medida en ratones knoc- kout para Mct8 (fig. 4-13). Además, la secreción de T4 inducida por la inyección de tirotropina se redujo en ratones knockout para Mct8 en quienes la TSH y T4 endógenas se suprimieron mediante la administración de T3. Las observaciones indican que Mct8 está involucrado en la secreción de hormonas tiroideas por la glándula tiroides (319). Si bien la baja concentración de T4 se debe prin- cipalmente al aumento de la 5 ′ -monodesyodación, la alteración en la secreción de hormonas tiroideas también contribuye a su concentración sérica reducida (319).

DESHALOGENACIÓN DE MONOYODOTIROSINA Y DIYODOTIROSINA

Se liberan a la circulación cantidades mínimas de yodotirosinas, MIT y DIT, aún cuando son más abundantes que la T4 y T3 en la tiroglobulina. La mayoría de estas yodotirosinas son desyodadas por una deshalogenasa intratiroidea y el yodo se recicla para la síntesis de hormonas. Ya se ha logrado caracterizar una yodotirosina deshalogenasa tiroidea que desyoda de forma eficaz las mono y diyodotirosinas, pero no la T4, desde a principios de la década de 1950 (325). La enzima también se ha encontrado en el hígado y el riñón (326,327), y se encontró que es una flavoproteína dependiente de NADPH (328-330), así como un mononucleótido de flavina (FMN) como

A SAMPLE B Edad 14 sem Edad 2.6 sem 2.6 sem (ng/mg de proteína) No Tg-T 3 No Tg-T 4 (ng/mg de proteína) 50 40 30 20 10 0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0

14 sem

FIGURA 4-13. Contenido de hormo- na tiroidea en ratones con alteración dirigida del transportador monocar- boxilato 8. A, B : T4 y T3 intratiroidea no unida a tiroglobulina. C, D : T4 in- tratiroidea y T3 unida a tiroglobulina. (Tomado de Di Cosmo C, Liao XH, Dumitrescu AM, cols. Mice deficient in MCT8 reveal a mechanism regula- ting thyroid hormonesecretion. J Clin Invest 2010;120(9):3377–3388, con autorización.)

240 200 160 120

3 000 2 500 2 000 1 500 1 000 500

Tg-T 3

Tg-T 4

80 40 0

2.6 sem

14 sem

2.6 sem (ng/mg de proteína)

14 sem

Edad

Edad

(ng/mg de proteína)

C

D