Braverman.Tiroides_11ed

74 SECCIÓN I n La tiroides normal

INHIBICIÓN IRREVERSIBLE

INHIBICIÓN REVERSIBLE

o

TPO inactiva

Sulfato/sulfito y otros metabolitos

Disulfuro de MMI

Disulfuro de MMI

Desproporcionación no enzimática

MMI + pico a 7.5 min

in vitro seleccionadas, tales como bajas concentraciones de yodo, TPO o H 2 O 2 , PTU y MMI pueden tener un efecto inhibitorio sobre el acoplamiento, sin inhibir la yodación (299). Basado en estudios en células de ovario de hámster chino transfectadas, la TPO forma homodímeros (300), un modelo respaldado por datos recientes de modelos moleculares (184). El tratamiento de las células que expresan TPO con tionamidas dis- minuye de forma significativa la formación de homodímeros, lo que sugiere que las tionamidas no solo interfieren con la actividad enzimática sino que también alteran la estructura de la enzima. (303). La fusión de las vesículas que contienen tiroglobulina con los lisosomas da como resultado la degradación proteolítica de la tiroglobulina y liberación de T4, T3 y las yodotirosinas (148). La digestión de tiroglobulina con extractos lisosomales da como resultado la liberación preferencial de fracciones ricas en hormonas (305). Se han identificado varias endopeptidasas en la tiroides. Incluyen catepsinas D, B, L y H y glutamato carboxipep- tidasa plasmática (306). La inhibición de estas enzimas bloquea la degradación de la tiroglobulina, lo que sugiere que son impor- tantes en la degradación de la tiroglobulina (307). Tras la escisión de la tiroglobulina por las endopeptidasas, ésta sufre una mayor degradación por las exopeptidasas como las dipeptidil peptidasas I y II, la dipeptidasa lisosomal I y la N-acetil-1-fenolalanil-L-tiro- sina hidrolasa (307). La digestión de tiroglobulina in vitro con la endopeptidasa catepsina B y la exopeptidasa lisosomal dipeptidasa I da como resultado primero la liberación del dipéptido T4 gluta- mina, correspondiente al sitio hormonogénico amino-terminal en la posición 5 del aminoácido y glutamina en la posición 6, y des- pués liberación de T4 (308). Un modelo alternativo sugiere que ocurre una digestión al menos parcial de la tiroglobulina en la membrana apical. Se ha demostrado que las células epiteliales tiroideas secretan catepsina K, la cual libera T4 a partir de la tiroglobulina mediante proteólisis extracelular limitada (309). Además, los experimentos en ratones FIGURA 4-12. Diagrama del mecanismo de inhibición de la yodación catalizada por TPO por metimazol (MMI). Las reacciones asociadas con la inhibición reversible de la yodación se muestran a la izquierda, la inhibición irreversible, a la derecha. Las velocidades relativas de las reacciones 2 y 3 determinan si la inhibición de la yodación es reversible o irreversible. Si la reacción 2 es predominante, la TPO se inactivará y la inhibición de la yodación será irreversible. La inactivación probablemente implica la unión covalente de una forma oxidada de MMI al grupo hemo del Compuesto I (CpdI). Si la reacción 3 es predominante, esto conducirá a una oxidación extensa del fármaco, permitiendo que comience la yodación después que el fármaco se haya metabolizado. Las reacciones 4 y 7 indican que el yoduro oxidado (EOI) − actúa tanto para oxidar el MMI como para yodar los residuos de tirosilo en la tiroglobulina. La inhibición reversible depende de la competencia entre MMI y tirosilo por (EOI) − . La oxidación del fármaco es la reacción preferida y, siempre que haya suficiente fármaco presente, (EOI) − se desvía de la yodación a la oxidación del fármaco. (Tomado de Taurog A. Síntesis hormonal: metabolismo del yodo tiroideo. En: Braverman L, Utiger R, eds. Werner and Ingbar’s the Thyroid: A Fundamental and Clinical Text . 8ª Ed. Filadelfia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2000: 61.) SAMPLE CAPTACIÓN CELULAR Y PROTEÓLISIS DE TIROGLOBULINA La tiroglobulina yodada se almacena en forma de coloide en la luz folicular. En respuesta a la demanda de secreción de hormona tiroidea, el procesamiento adicional de la tiroglobulina requiere su reentrada en las células tiroideas a través de internalización vesicu- lar, es decir, micropinocitosis (fig. 4-1). La micropinocitosis puede iniciarse tanto por captación no selectiva en fase líquida como por endocitosis mediada por receptores (301-304). La tiroglobulina secretada más recientemente se modifica e internaliza primero, un fenómeno descrito como mecanismo según el orden de llegada