Braverman.Tiroides_11ed

La tiroides normal

CAPÍTULO 4 n Síntesis de hormona tiroidea 73

es más pronunciada a menores concentraciones de yodo (283). La formación de T4 disminuye a mayores concentraciones de yodo, lo cual tiene un papel en el efecto autoregulador del yodo sobre la función tiroidea (266). Si bien la yodación puede ser catalizada por la forma de radical de catión π y el acoplamiento por el radical de proteína (284), es más probable que ambas reacciones sean catalizadas por la forma de radical de catión π del compuesto I, al menos en condiciones de ingesta normal de yodo. (266). Como se resume en la fig. 4-9, se propone que las oxidaciones sucesivas de un electrón de resi- duos de tirosilo hormonogénicos en tiroglobulina, mediadas por el compuesto I y el compuesto II de TPO, den como resultado la formación de radicales DIT (266,285,286). Por último, en una reacción no enzimática, dos yodotirosilos, colocados en una ubi- cación espacial óptima, forman un enlace éter de quinol inestable, que se reorganiza rápido para formar una yodotironina, dejando a la deshidroalanina en la posición del yodotirosilo del donante que contribuye al anillo exterior (fig. 4-10). En la formación de T4, el anillo exterior proviene de un residuo DIT, mientras que en la formación de T3 proviene de MIT. INHIBICIÓN DE LA PEROXIDASA TIROIDEA POR MEDICAMENTOS TIONAMIDAS Taurog (163) ha revisado de forma exhaustiva los mecanismos que subyacen a los efectos inhibitorios de las tionamidas sobre la yodación catalizada por TPO, y se ha resumido en forma exce- lente su historia y función (287–289) en el tratamiento de pacien- tes con tirotoxicosis, que se comenta en el capítulo 37. Las tionamidas propiltiouracilo (PTU), metimazol (MMI) y carbimazol (CBZ), que se convierte en MMI in vivo , se concen- tran varias veces en la glándula tiroides (290,291). La captación de estos fármacos es estimulada por la TSH e inhibida por el yodo (163,292). Las tionamidas inhiben la yodación y el acoplamiento (291,293,294). In vitro , dosis bajas de MMI y PTU inhiben la yodación de tiroglobulina catalizada por TPO de manera tran- sitoria y reversible, mientras que el efecto de dosis más altas es irreversible (fig. 4-12) (293,294). El efecto inhibidor de las tiona- midas también depende de la relación entre la concentración de fármaco y de yoduro. Si bien es irreversible a concentraciones más bajas de yodo, solo es transitorio a concentraciones altas de yodo (294). Bajo condiciones de inhibición reversible, las tionamidas se metabolizan rápido a productos de oxidación más altos (fig. 4-12) (295-297). La yodación se reanuda una vez que se completa el metabolismo del fármaco. Bajo estas condiciones, las tionamidas son inhibidores competitivos al competir con los tirosilos por el yodo oxidado; la oxidación del fármaco es la reacción favorecida. Por el contrario, las tionamidas solo se oxidan de manera parcial a altas proporciones de fármaco/yodo (298). En esta situación, la TPO se inactiva, quizá por la unión covalente de una forma oxi- dada del fármaco al grupo hemo protésico de la enzima y, como resultado, la yodación se bloquea de forma irreversible (298). Los datos obtenidos de ratas alimentadas con una deficiencia de yodo son consistentes con este modelo in vitro , en el sentido que el metabolismo intratiroideo de PTU y MMI marcados radiactiva- mente está disminuido (291). Las tionamidas tienen un efecto más pronunciado sobre la formación de yodotironina que sobre la formación de yodotiro- sina (299). Esto no necesariamente implica un efecto inhibidor específico sobre el acoplamiento, puesto que la formación de T4 requiere la formación previa de DIT. Sin embargo, en condiciones

1 . TPO + H 2 O 2

2 . No enzimático

Quinol éter intermediario

3 . Reacomodo

Dehidroalanina

SAMPLE

un sistema glucosa/glucosa oxidasa generador H 2 O 2 (fig. 4-11) (163,266,268,276). La yodación catalizada por peroxidasa de residuos de tirosina seleccionados dentro de la tiroglobulina quizá ocurre en la enzima (163,277-281). Como ocurre con la tiroglo- bulina de las glándulas tiroideas normales, MIT y DIT son los residuos yodados más abundantes en estos sistemas in vitro (282). La evidencia del papel catalítico de la TPO en la reacción de acopla- miento se obtuvo incubando tiroglobulina marcada con yodo-131 con o sin TPO (283). En presencia de TPO, la formación de T4 y T3 aumenta de forma significativa a expensas de una disminución de DIT y, en menor medida, de MIT (283). La formación de T3 FIGURA 4-11. Esquema propuesto para el acoplamiento de residuos de diyodotirosilo para formar tiroxina (T4) dentro de una molécula de tiroglobulina (Tg). Se indica el sitio hormonogénico principal en el residuo de tirosilo 5. (Tomado de Taurog A. Síntesis hormonal: metabolismo del yodo tiroideo. En: Braverman L, Utiger R, eds. Werner and Ingbar’s the Thyroid: A Fundamental and Clinical Text. 8ª Ed. Filadelfia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2000: 61).