Braverman.Tiroides_11ed

La tiroides normal

CAPÍTULO 4 n Síntesis de hormona tiroidea 71

coincubación con cicloheximida inhibe la estimulación mediada por TSH (258). La generación de H 2 O 2 es inhibida por altas concentraciones de yodo (242,252) y yodohexadecanal, un intermediario que puede estar involucrado en los procesos autorreguladores en la tiroides (259,260). Por el contrario, las concentraciones bajas de yodo esti- mulan levemente la generación de H 2 O 2 en el tejido tiroideo de varias especies (261). Este efecto es más pronunciado en el tejido tiroideo carente de yodo. El control dependiente de la concentra- ción de la generación de H 2 O 2 por el yodo permite una síntesis hor- monal eficiente cuando el yodo es escaso, y evita la síntesis excesiva de hormonas cuando el yodo es abundante (261). DEFECTOS GENÉTICOS EN LA GENERACIÓN DE PERÓXIDO DE HIDRÓGENO Las mutaciones en los genes DUOX2 y DUOXA2 se han aso- ciado con hipotiroidismo congénito y confirman su importante función fisiológica en la generación de H 2 O 2 en las células tiroi- deas (OMIM # 607200 y 274900) (véanse los capítulos 40 y 63). La ausencia de mutaciones informadas en DUOX1 sugiere que el sistema es redundante y que DUOX2 podría compensar una eventual deficiencia en la pareja DUOX1/DUOXA1. Un estudio inicial que analizó los genes DUOX2 y DUOX1 detectó una mutación bialélica sin sentido en el gen DUOX2 en un paciente con hipotiroidismo permanente grave y un defecto completo en la organificación del yodo (262). Otros tres pacientes tenían hipotiroidismo congénito transitorio y un defecto parcial de organificación del yodo; tenían mutaciones monoalélicas sin sentido en el gen DUOX2 . Las cuatro mutaciones dan como resul- tado truncamientos graves de DUOX2, eliminando el dominio generador de H 2 O 2 (262). No se detectaron mutaciones en el gen DUOX1 . Al inicio, esta observación sugirió una correlación geno- tipo-fenotipo con mutaciones bialélicas DUOX2 que dan como resultado hipotiroidismo permanente y mutaciones monoalélicas que causan hipotiroidismo transitorio mediante haploinsuficien- cia. Sin embargo, varios estudios posteriores sugirieron una corre- lación más compleja, que también es modulada por la ingesta de yodo y otros factores (243). En un estudio de 52 pacientes con valores limítrofe de hipotiroidismo congénito, 20 tenían proba- bles mutaciones patogénicas en DUOX2 y 6 en DUO2A, lo que sugiere que las mutaciones en este complejo se asocian con fre- cuencia a hipotiroidismo congénito que evade la detección en el cribado neonatal (263). Se reportó una alteración genética compleja del locus DUOX/ DUOXA en un paciente con hipotiroidismo transitorio leve (256). El niño tenía una mutación puntual en el alelo materno DUOXA2 y una deleción de DUOX2, DUOXA2 y DUOXA1 en el cromo- soma paterno. El hecho de que la presencia de un DUOX2 normal en combinación con un alelo DUOXA1 normal fuera suficiente para rescatar la producción de H 2 O 2 más adelante en la vida, con- firma que existe redundancia parcial dentro del sistema DUOX (256). También se ha identificado una mutación bialélica DUOX2 en un paciente japonés adulto con bocio eutiroideo de crecimiento progresivo y prueba de perclorato positiva (264). De manera aná- loga a un subconjunto de las mutaciones en el gen TG (132), esta observación confirma que los defectos en la síntesis de la hor- mona tiroidea pueden ser el defecto molecular subyacente en un grupo de pacientes que presentan bocios eutiroideos en regiones con suficiente yodo.

YODACIÓN Y SÍNTESIS DE HORMONA TIROIDEA

La síntesis de hormona tiroidea ocurre en la membrana apical. El yodo es oxidado por TPO en presencia de H 2 O 2 (fig. 4-1). La yodación de tirosilos seleccionados de tiroglobulina, una reacción denominada organificación , lleva a la formación de monoyodoti- rosina (MIT) y diyodotirosina (DIT). Finalmente, se acoplan dos yodotirosilos para formar las tironinas T4 y T3. La yodación y acoplamiento son catalizados por TPO y, aunque se presentan como pasos secuenciales, ocurren de forma simultánea. OXIDACIÓN DE LA PEROXIDASA TIROIDEA AL COMPUESTO I Y COMPUESTO II El hemo en las peroxidasas nativas se encuentra en forma férrica (FeIII) (fig. 4-9). El producto de reacción de TPO u otras peroxi- dasas con H 2 O 2 , una reacción de dos electrones que da como resultado la reducción de H 2 O 2 a H 2 O y oxidación de la enzima, se denomina compuesto I (E-O o TPO-O) (265). Se elimina un electrón del hierro dando lugar a un oxiferrilo (FeIV = O) interme- diario, y el segundo electrón se elimina del anillo de porfirina, un estado denominado radical catión π . Una segunda forma inestable del compuesto I, que quizá no se encuentra en la tiroides, es un radical proteico en el que el segundo electrón se extrae de un ami- noácido aromático de la apoproteína (266). La reducción de un electrón del compuesto I genera el compuesto II, y una reducción adicional de un electrón devuelve la enzima a su estado original (fig. 4-9). OXIDACIÓN DEL YODO Para convertirse en un agente yodante, el yodo debe oxidarse. La naturaleza de la especie yodante no se ha determinado con certeza; se han propuesto varios modelos (163). Un modelo temprano se basó en una oxidación de un electrón que generaba radicales de yodo y tirosina unidos a TPO, que luego forman MIT, y en una reacción posterior DIT (267,268). Este modelo no es compatible con datos más recientes. Es más probable que el yodo se oxide en una reacción de dos electrones para formar ya sea hipoyodito (OI - ), ácido hipoyodoso (HOI) o yodio (I + ) (para más detalles, consulte las Refs. (162,163)). En la reacción de yodación, solo un subgrupo de los 132 residuos de tirosilo del dímero de tiroglobulina es yodado, dando lugar a MIT y DIT (137,269-271). Durante la reacción de acoplamiento, de la cual se conoce menos, un residuo de tirosilo dona su grupo fenilo yodado para convertirse en el anillo exterior del aminoá- cido yodotironina en un sitio aceptor, dejando la deshidroalanina en la posición donante (fig. 4-10) (266.272). La ubicación de los residuos de yodotirosilo hormonogénicos dentro de la tiroglobu- lina crea una alineación espacial óptima que facilita la reacción de acoplamiento y está bastante conservada entre varias especies (148,273). Aunque existen algunas diferencias entre varios estu-

YODACIÓN Y ACOPLAMIENTO DE RESIDUOS DE TIROSILO SAMPLE