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La tiroides normal

CAPÍTULO 4 n Síntesis de hormona tiroidea 65

doblamiento aberrante de la proteína, lo cual impide la madura- ción completa e inserción en la membrana celular. Otras moléculas maduras de pendrina se insertan de forma normal en la membrana, pero son incapaces de modular el eflujo de yodo, lo cual sugiere que involucran residuos importantes para el transporte de yodo (52). ANOCTAMINA Se ha sugerido que el canal de cloro activado por calcio anocta- mina 1 puede jugar un papel en la mediación de la salida de yodo apical. La anoctamina, también conocida como TMEM16A, se expresa de manera amplia en múltiples tejidos, incluido el de la tiroides, donde las isoformas denominadas abc y ac son particu- larmente abundantes (118-120). La anoctamina se expresa en la membrana apical de las células foliculares tiroideas y la expresión de su ARNm es estimulada por TSH. Los estudios funcionales han demostrado que puede facilitar la liberación de yodo, que puede ser estimulada por la activación de la vía de la proteína cinasa C y bloqueada por inhibidores específicos (120,121). A diferencia de la pendrina, que funciona como un intercambiador de aniones, la anoctamina 1 no requiere la presencia de cloro para promover la liberación de yodo (122). Aunque la información actual dispo- nible sugiere que la anoctamina 1 puede funcionar como un canal de yodo independiente de la pendrina en las células tiroideas, su papel fisiológico real sigue siendo desconocido (122). SLC26A7 El análisis de secuenciación del exoma de individuos con hipoti- roidismo congénito condujo a la detección de mutaciones bialé- licas en el gen SLC26A7 en dos individuos de la misma familia (123). La audición no estaba afectada. SLC26A7 es un homólogo de pendrina (SLC26A4) y se expresa de modo abundante en las células foliculares tiroideas. La desactivación del gen Slc26A7 en ratones produce hipotiroidismo y bocio, acidosis tubular renal distal y alteración de la secreción de ácido gástrico (124). Varios casos familiares de hipotiroidismo congénito con bocio han con- firmado que SLC26A7 tiene un papel importante en la síntesis de la hormona tiroidea (125,126). Sin embargo, el papel funcional de SLC26A7 sigue sin estar claro ya que los estudios funcionales son contradictorios. Un estudio sugirió que SLC26A7 se localiza en la membrana apical y modula el eflujo de yodo en forma simi- lar a la pendrina, aunque de manera menos eficiente (126); por el contrario, otro estudio demostró localización principalmente basolateral y no pudo demostrar el eflujo de yodo (125). TIROGLOBULINA La tiroglobulina, un gran dímero de glucoproteína secretado a la luz folicular, sirve como matriz para la síntesis de T4 y T3, y como medio de almacenamiento de hormonas y yodo. Se ha dis- cutido a detalle sobre el gen y la proteína de la tiroglobulina en los capítulos detallados previos de este libro de texto (127,128) y en revisiones recientes (129). La tiroglobulina es la proteína más abundantemente expresada en la glándula tiroides. Cuando se requieren T4 y T3, la tiroglobulina yodada es internalizada por los tirocitos y digerida en los lisosomas, y T4 y T3 son liberadas al torrente sanguíneo (fig. 4-1).

BOCIO Y DISFUNCIÓN TIROIDEA EN EL SÍNDROME DE PENDRED

El síndrome de Pendred fue reconocido por primera vez por Vaughan Pendred en 1896 (101). Se cree que la incidencia del síndrome de Pendred llega a cifras tan altas como 7.5 a 10 por cada 100 000 personas, y es la forma más común de sordera sin- drómica, representando alrededor de 10% de todos los casos de pacientes con sordera hereditaria (102,103). Los primeros conoci- mientos sobre la fisiopatología tiroidea del síndrome de Pendred se obtuvieron al reconocer que estos pacientes tienen un defecto parcial en la organificación del yodo (104). El desarrollo de bocio es muy variable y está influido por la ingesta nutricional de yodo. Mientras que la tiroides es de tamaño normal en algunos indi- viduos afectados (105-107), otros desarrollan bocio muy grande con extensión retroesternal (108). Los niveles séricos de tiroglo- bulina pueden elevarse y ser paralelos al incremento en el volu- men tiroideo. De forma curiosa, las mutaciones bialélicas en el gen SLC26A4 también se han asociado con hipoplasia tiroidea (109). Se encontró que dos pacientes con hipoplasia tiroidea de dos familias distintas tenían mutaciones bialélicas en SLC26A4 antes descritas en pacientes con la forma clásica del síndrome de Pen- dred o acueducto vestíbulo agrandado familiar (EVA) (109,110). No está claro por qué algunos pacientes desarrollan una tiroides hipoplásica; las posibles explicaciones incluyen que la proteína mal plegada, que se retiene en compartimentos intracelulares, tales como el retículo endoplásmico, tiene un efecto tóxico que conduce a la muerte celular, o que la tiroides podría dañarse por radicales libres generados en respuesta a la estimulación sostenida por la hormona estimulante de tiroides (109,110). De forma alter- nativa, otros modificadores genéticos o no genéticos pueden jugar un papel en el desarrollo de los fenotipos divergentes. Cuando se utiliza una prueba de perclorato estandarizada, los pacientes con mutaciones bialélicas documentadas en el gen SLC26A4 tienen un defecto parcial en la organificación de yodo, independientemente de la presencia o ausencia de bocio (106,111). En términos de función tiroidea, el espectro fenotípico es también variable. Cerca de 50% de los pacientes tiene una fun- ción tiroidea normal, algunos tienen hipotiroidismo subclínico y otros tienen hipotiroidismo manifiesto que puede ser congénito (107,112). El hecho de que muchos individuos con mutaciones bialélicas en el gen PDS/SLC26A4 no tengan o tengan solo un fenotipo tiroideo leve, indica que el yodo atraviesa la membrana apical independientemente de la pendrina, a través de otro canal de yodo o canales inespecíficos (82,83). Por lo tanto, la importan- cia fisiológica relativa de la pendrina en la tiroides requiere una caracterización adicional. También es digno de mención que los ratones knockout con alteración dirigida del gen Slc26a4 replican de forma fiel el fenotipo a nivel del oído interno (113,114), pero no desarrollan bocio o niveles anormales de hormonas tiroideas (113), incluso en condiciones de deficiencia de yodo (115,116). Los pacientes con síndrome de Pendred de familias consanguí- neas son homocigotos para las mutaciones del gen PDS , mientras que los casos esporádicos suelen tener mutaciones heterocigo- tas compuestas (67,78). Las mutaciones en el gen PDS muestran una impresionante heterogeneidad alélica, y se han documentado cerca de 600 mutaciones. Entre las mutaciones caracterizadas con más detalle, la proteína pendrina mutada a menudo se retiene en compartimentos intracelulares, tal vez en el retículo endoplásmico (52,54,117). Estos hallazgos sugieren que las mutaciones causan

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