Braverman.Tiroides_11ed

64 SECCIÓN I n La tiroides normal dos fisiológicos. Los primeros estudios funcionales de pendrina en ovocitos de Xenopus y en células de insectos Sf9, así como los estudios de tirocitos cultivados de pacientes con síndrome de Pendred, revelaron que la pendrina no puede transportar sulfato a pesar de su homología con los transportadores de sulfato (51). En los ovocitos de Xenopus , la pendrina modula la absorción de cloruro y yodo de manera independiente del sodio (51). La locali- zación apical de la pendrina en los tirocitos (60,68), junto con su capacidad para transportar yodo en los ovocitos y la alteración de la organificación de yodo encontrada en pacientes con síndrome de Pendred (51), sugirieron que tienen una posible función en el transporte de yodo hacia el lumen folicular (60,79). Los estudios funcionales en células transfectadas después demostraron que la proteína de hecho puede mediar el flujo de salida del yodo (52,53). La evidencia del eflujo de yodo mediado por pendrina se obtuvo en un sistema modelo con células polarizadas de riñón canino Madin-Darby (MDCK, por sus siglas en inglés) que expresan NIS y pendrina (fig. 4-4) (54). De acuerdo con el defecto de organi- ficación parcial presente en pacientes con síndrome de Pendred, las mutaciones naturales de pendrina conducen a un transporte alterado de yodo (52,54,80). Los estudios en ovocitos de Xenopus demostraron que la pendrina funciona como un intercambiador acoplado de yodo/cloro, yodo/bicarbonato y cloro/bicarbonato, con una estequiometría de 1:1 (81). Se encontró que el yodo es el anión preferido y también se transporta en presencia de altas concentraciones de cloruro (81). Esta última observación es de particular importancia puesto que la función fisiológica del eflujo de yodo mediado por pendrina hacia la luz folicular solo es plau- sible si la afinidad por el yodo es mayor que por el cloro (82,83). También se ha demostrado la secreción de yodo luminal en los conductos de la glándula parótida, lo que enfatiza que la pendrina tiene una afinidad preferencial por el yodo (81). Es bien conocido que la TSH acelera de manera rápida el eflujo de yodo en la membrana apical (47-49). En las células transfecta- das con pendrina, el tratamiento con forskolina da como resultado un rápido aumento de la inserción de la membrana y promueve un mayor eflujo de salida de yodo (66), un efecto que es mediado por la vía de la proteína cinasa A, según estudios en células tiroi- deas de rata PCCL3 (65). En las células PCCL3, la entrada de yodo podría inhibirse mediante la incubación con un anticuerpo que reconozca los epítopos conformacionales extracelulares, un hallazgo que apoya el papel de la pendrina en la mediación del eflujo de yodo. En el riñón, la pendrina se encuentra en la membrana apical de las células intercaladas tipo B, así como en las células de tipo no A no B intercaladas en el conducto colector cortical y los túbulos colectores (84,85). Se sabe que las células de tipo B secretan bicar- bonato, mientras que las células de tipo A modulan la secreción de hidrógeno (86). Se ha demostrado que la pendrina es un modulador de la secreción de bicarbonato (84) y contribuye a la regulación de la presión arterial al mediar la absorción renal del cloro (87). La aldosterona y la angiotensina II modulan la regulación renal de la presión arterial, en parte, regulando la reabsorción de cloro mediada por pendrina y la absorción de sodio mediada por ENaC (88,89), definiendo así la pendrina como un objetivo potencial para el tratamiento de la hipertensión (87). Si bien no hay un fenotipo renal discernible en condiciones basales, se ha informado alcalosis metabólica grave en dos pacientes con síndrome de Pendred, lo que confirma que la pérdida de la excreción renal de bicarbonato por pendrina puede causar alteraciones ácidobásicas potencialmente mortales en presencia de una carga alcalina elevada (90,91). En el oído interno, la pendrina se expresa en áreas específicas del sistema endolinfático, que está agrandado en pacientes con síndrome de Pendred y en el ratón Slc26a4 − / − (92,93). Funcional-

12.5

Cámara superior

10

7.5

5

1 I 125 [nmol/pozo] I 125 [nmol/pozo] 1.5 2 2.5 3 0 2.5

MDCK NIS NIS/PDS PDS

Compartimento intracelular

0.5

0

MDCK NIS NIS/PDS PDS

MDCK no transfectadas NIS

NIS/PDS

PDS

FIGURA 4-4. Las células MDCK polarizadas cultivadas en un sistema bicameral y que expresan NIS, PDS, o NIS y PDS, fueron expuestas a una solución que contenía yodo 125 en la cámara inferior. Hubo un gran aumento de yodo intracelular en las células que expresan NIS. En las células que expresan NIS y PDS, el contenido de yodo intracelular fue bajo y hubo un gran aumento en el transporte de yodo a la cámara superior. Las células que expresan solo PDS acumularon poco yodo en el compartimento intracelular, pero el yodo alcanzó la cámara superior en cantidades mayores, en comparación con las células MDCK de tipo salvaje. (Tomado de Gillam MP, Sidhaye A, Lee EJ, et al . Functional characterization of pendrin in a polarized cell system: evidence for pendrin-mediated apical iodide efflux. J Biol Chem 2004; 279: 13004- 13010, con autorización). SAMPLE

mente es esencial para mantener la composición y potencial eléc- trico de la endolinfa (94-97). Entre varios otros tejidos, la pendrina también se expresa en las vías respiratorias (78). Se regula al alza en afecciones como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), y se cree que tal vez contribuya a las exacerbaciones de estas afeccio- nes (98-100).