Braverman.Tiroides_11ed

62 SECCIÓN I n La tiroides normal

todos los otros productos de genes esenciales para la hormono- génesis (fig. 4-1) (44).

SÍNDROME DE PENDRED Y PENDRINA (PDS/SLC26A4)

El síndrome de Pendred es un trastorno autosómico recesivo defi- nido por sordera neurosensorial, bocio y alteración de la organifi- cación del yodo (OMIM # 274600) (55–57). Después de vincular el síndrome de Pendred al cromosoma 7q22-31.1, se clonó el gen PDS , ahora designado de forma oficial como SLC26A4 ( Solute Carrier 26A4 ) (58). El gen PDS/SLC26A4 abarca 21 exones y contiene un marco de lectura abierto de 2343 pb (fig. 4-3). La familia SLC26A contiene varios transportadores de aniones mul- tifuncionales y la proteína motora prestina (SLC26A5), que se expresa en las células ciliadas externas (59). Los genes que codi- fican pendrina, prestina (SCLC26A5) y DRA/CLD (regulados a la baja en adenoma/diarrea congénita por cloruro, SLC26A3) se encuentran muy cerca del cromosoma 7q21-31 y tienen una estructura genómica muy similar, lo que sugiere un gen ancestral común. ESTRUCTURA PROTEICA DE PENDRINA La pendrina es una proteína de membrana bastante hidrófoba for- mada por 780 aminoácidos (fig. 4-3) (58). Las predicciones actuales asumen que tanto el extremo amino como el carboxi-terminal están localizados intracelularmente, y sugieren un modelo con 12 domi- nios transmembrana (54,60). También se ha propuesto un modelo alternativo con un extremo amino terminal extracelular y 15 domi- nios transmembrana (61). La pendrina humana es una glucopro- teína con tres supuestos sitios extracelulares de N-glucosilación (60, 62). En extractos de membranas tiroideas humanas estudiados bajo condiciones desnaturalizantes, la pendrina es una especie molecular única de ~110 a 115 kDa; la desglucosilación condiciona reducción de la masa molecular a ~85 kDa (62). Al igual que otros miembros de la familia SLC26A, la pendrina contiene un dominio STAS (transportador de sulfato y antago- nista del factor antisigma) en su extremo carboxi-terminal (fig. 4-3) (63). Este dominio comparte similitud con los antagonistas bacterianos del factor antisigma (63). No se ha dilucidado el papel exacto del dominio STAS; pudiera desempeñar un papel en la unión de nucleótidos e interacciones con otras proteínas (63,64). El extremo carboxi-terminal intracelular contiene un sitio de con- senso de proteína cinasa A. La inserción de pendrina en la mem- brana plasmática es estimulada por TSH, y da como resultado un aumento en la salida de yodo, un proceso que parece depender de la fosforilación del sitio de la proteína cinasa (65,66). EXPRESIÓN Y REGULACIÓN DE PENDRINA El ARNm de pendrina, evaluado mediante análisis Northern, se detecta principalmente en la tiroides y el riñón (58); mediante RT-PCR puede detectarse en muchos otros tejidos como el oído interno, las vías respiratorias, la glándula mamaria lactante, la placenta, el endometrio, los testículos y el hígado (67). Los estu- dios de inmunolocalización revelan que la pendrina se localiza en la membrana apical de los tirocitos (60,68). La inmunotinción es heterogénea dentro y entre los folículos tiroideos normales (68). En el tejido tiroideo de pacientes con enfermedad de Graves, la inmunotinción reveló una mayor expresión de la proteína pen- drina que la encontrada en el tejido tiroideo normal, lo que sugiere una correlación entre la abundancia del péptido y el aumento de

MUTACIONES EN EL GEN SIMPORTADOR DE SODIO/YODO

El hipotiroidismo congénito puede ser causado por defectos del desarrollo de la tiroides, disgenesia tiroidea, o por errores innatos del metabolismo en uno de los pasos necesarios para la síntesis de hormonas tiroideas, la dishormonogénesis (capítulos 3 y 63) (45). Entre los pacientes con dishormonogénesis, un pequeño número tiene un defecto de atrapamiento de yodo (Online Mendelian Inheritance in Man o Herencia mendeliana en línea en el hombre [OMIM] # 274400) (8). Estos pacientes tienen poca o nula capta- ción de yodo radiactivo en los estudios gammagráficos tanto en la tiroides como en las glándulas salivales, y una proporción dismi- nuida de yodo radiactivo saliva/plasma. La tiroides puede tener un tamaño normal al nacer, pero aumenta de tamaño poco después a menos que se administre levotiroxina (LT4) al lactante. Después de la clonación del gen NIS , se encontró que varios pacientes con hipotiroidismo causado por este defecto eran homocigotos o hete- rocigotos compuestos para mutaciones de NIS que causan inactiva- ción (8). Existe una notable heterogeneidad entre pacientes con la misma mutación NIS, así como en pacientes con diferentes muta- ciones en términos de gravedad, edad de inicio del hipotiroidismo y desarrollo del bocio, lo que indica que algunos modificadores como la ingesta nutricional de yodo tienen un impacto en el fenotipo (46). Algunas de las mutaciones disminuyen la función de NIS mediante la sustitución de residuos de aminoácidos funcionales clave; otras causan un plegamiento incorrecto y retención de NIS en compartimentos intracelulares (8). EFLUJO DE YODURO DE LA TIROIDES En comparación con los mecanismos que modulan la captación del yodo en la membrana basolateral, se conoce mucho menos acerca de la salida o eflujo del yodo en la membrana apical (fig. 4-1). El eflujo de yodo es estimulado por TSH en la línea celular FRTL-5 de rata mal polarizada (47), así como en tirocitos porci- nos polarizados (48,49). En los tirocitos primarios porcinos que crecen en un sistema transwell, las mediciones bidireccionales indican que la TSH estimula la salida de yodo en la membrana apical, mientras que la salida en la dirección basal no cambia (49). Por lo tanto, este efecto rápido de TSH facilita el transporte vec- torial de yodo hacia la luz folicular. Los estudios electrofisiológicos realizados con vesículas de membrana plasmática invertidas sugirieron la existencia de dos canales apicales de yodo que podrían estar involucrados en el eflujo de yodo (50). Uno de estos canales tiene una alta permea- bilidad y especificidad para el yodo ( K m ~ 70 μM), mientras que el segundo canal tiene una menor afinidad por el yodo ( K m ~ 33 mM) (50). Sin embargo, la identidad de estos canales no se ha establecido con certeza a nivel molecular. La demostración del transporte de yodo por el canal aniónico pendrina, junto con el fenotipo en pacientes con síndrome de Pendred, sugiere que la pendrina es uno de los canales que promueve la salida apical de yoduro (51-54). Sin embargo, el eflujo de yodo apical también es posible en ausencia de pendrina, lo que indica la existencia de al menos otra entidad transportadora de yodo (55).

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