Braverman.Tiroides_11ed

La tiroides normal

CAPÍTULO 4 n Síntesis de hormona tiroidea 61

Tanto el perclorato como el tiocianato causan una liberación rápida de yodo intracelular a través de la membrana basolateral si la organificación está bloqueada por propiltiouracilo (PTU) (13,14). Este fenómeno es la base para la prueba de descarga de perclorato, la cual se utiliza para evaluar la organificación intratiroidea del yodo (14). Tanto el perclorato como el tiocianato inhiben la absorción de yodo mediante inhibición competitiva de NIS (12). A diferencia del tiocianato, el perclorato no provoca una corriente hacia dentro, un hallazgo que condujo a un debate acerca de si el perclorato es transportado por NIS a pesar de su potente acción inhibitoria sobre la captación del yodo (12,15,16). No obstante, varios estudios han proporcionado evidencia de que el perclorato también es transpor- tado por NIS. Algunos estudios que emplearon oxianiones tetrahé- dricos en células transfectadas infirieron que NIS podría mediar la captación de perclorato (17). Los estudios en células transfectadas y células mamarias in vivo también proporcionaron evidencia de que el perclorato es transportado de forma activa por NIS (18). Los análi- sis cinéticos con un anión estructuralmente relacionado, el perrenato (ReO 4 - ), revelaron que su transporte es electroneutral, lo que sugiere que la estequiometría de transporte de sodio/perclorato mediada por NIS también es electroneutral (18). Además, se obtuvo eviden- cia directa del transporte de perclorato mediado por NIS al medir el anión de forma directa por espectrometría de masas en tándem (19). La función de NIS es dependiente de un gradiente electroquí- mico generado por la Na + ,K + -ATPasa. En la membrana basola- teral esto también requiere la presencia de un canal de potasio constitutivamente activo formado por las subunidades KCNQ1 y KCNE2, que promueven el eflujo de K + (20,21). La alteración dirigida de la subunidad Kcne2 en ratones da como resultado hipotiroidismo con enanismo secundario, alopecia, bocio y anoma- lías cardiacas (20). De manera similar, los ratones knockout para Kcnq1 también tienen un fenotipo hipotiroideo (21). REGULACIÓN DE LA CAPTURA DE YODO Y FUNCIÓN Y EXPRESIÓN DEL SIMPORTADOR DE SODIO/YODO La TSH, que actúa a través de la vía del AMP cíclico, estimula la acumulación de yodo en la tiroides (22,23). El aumento en la cap-

tación de yodo es consecuencia del aumento en la transcripción de NIS y de la estimulación postranscripcional de la actividad de NIS. La TSH regula a la alza la expresión de ARNm y proteínas de NIS in vivo e in vitro (6,24-26). De acuerdo con un patrón de expresión que no se restringe a la tiroides, la estructura de la región promotora del gen NIS difiere de la de los genes TG ( tiroglobu- lina ) y TPO ( tiroperoxidasa ) (fig. 4-2) (27–29). La TSH también modula el recambio de proteínas NIS; en presencia de TSH, la vida media de NIS en las células FRTL-5 es de ~5 días, en su ausencia disminuye a ~3 días (30). Además de aumentar la síntesis de NIS, la TSH también regula los even- tos postraduccionales como la distribución subcelular de NIS, en específico la movilización y retención de NIS en la membrana basolateral. En ausencia de TSH, NIS permanece en la célula y llega muy poco a la membrana plasmática. Además de la TSH, la acumulación y organificación de yodo están reguladas de forma directa por el propio yodo (31-33). Las dosis altas de yodo bloquean la síntesis de la hormona tiroidea mediante inhibición del proceso de organificación, el llamado efecto Wolff-Chaikoff (31). Este bloqueo transitorio depende de la concentración intracelular de yodo (31,32). El escape del efecto agudo de Wolff-Chaikoff implica una dismi- nución en el transporte de yodo, lo que lleva a concentraciones de yodo intracelular demasiado bajas para mantener el efecto inhibidor (34). A nivel molecular, una regulación a la baja de la expresión de NIS inducida por yodo, quizá un aumento en el recambio de proteína NIS y una disminución en la activi- dad de NIS contribuyen a este fenómeno autorregulador com- plejo, inducido por un aumento en las concentraciones de yodo intracelular (35-38). La regulación a la baja de la expresión y actividad de NIS es específica de la tiroides, independiente de TSH, y puede estar asociada con la formación de dímeros de NIS inactivos. Se ha informado que la tiroglobulina regula a la baja la transcripción de NIS (39-41), al igual que varias cito- cinas, incluyendo el factor de crecimiento transformante β , el factor de necrosis tumoral α , la interleucina 1 y el interferón γ (42,43). En humanos, la síntesis de hormonas tiroideas inicia a la semana 11 de la gestación y depende del inicio de la expresión del ARNm y proteína NIS, lo cual es precedido por la expresión de

TATAAA NIS de rata SAMPLE A B C +1 -170 Tg humana +1 -124 -245 NTF-1 PAX8 CREL-BF PAX8 -420 -550 -2 260 -2 495 AATAAAT TTF1

PAX8

TTF2

TTF1

TTF1

TTF1

-5 500

+1

-170

CTF/NF-1

TPO humana

p300

E2

E3

Z

A

B

C

TTTATAA

UFB

PAX8

PAX8

TTF1

TTF1

TTF1

TTF1

TTF2

TTF1

FIGURA 4-2. Estructura esquemática de los promotores de los genes NIS (simportador de sodio/ yodo), TG (tiroglobulina) y TPO (peroxidasa tiroidea).