Braverman.Tiroides_11ed

Síntesis de hormona tiroidea Peter A. Kopp 4

La biosíntesis, almacenamiento y secreción de la hormona tiroidea requiere una serie de pasos muy regulados. El yoduro, el sustrato limitante de la velocidad de síntesis de la hormona tiroidea, es transportado de manera activa a los tirocitos por el simportador de sodio-yodo (NIS/SLC5A5) en la membrana basolateral (fig. 4-1). Este transporte depende del gradiente electroquímico generado por la Na + , K + -ATPasa. En la membrana apical de las células, la salida de yoduro hacia la luz folicular parece estar mediada (en parte) por pendrina (PDS/SLC26A4) junto con al menos otro canal. En el lado luminal de la membrana apical, el yoduro es oxidado por la peroxidasa tiroidea (TPO) en una reacción que requiere la presen- cia de peróxido de hidrógeno (H 2 O 2 ). El H 2 O 2 es generado por la flavoproteína NADPH oxidasa DUOX2 dependiente de calcio, una enzima que requiere el factor específico de maduración DUOXA2. En la luz folicular, la tiroglobulina sirve como matriz para la sínte- sis de tiroxina (T4) y triyodotironina (T3). En un primer paso, la TPO yoda a los residuos tirosilo seleccionados en la tiroglobulina, en un proceso llamado organificación o yodación. Esto da como resultado la formación de mono- y diyodotirosinas (MIT y DIT). En la siguiente reacción de acoplamiento, que también es catalizada por la TPO, dos yodotirosinas se acoplan para formar T4 o T3. La tiroglobulina yodada se almacena como coloide en la luz folicular. En respuesta a la demanda de secreción de hormonas tiroideas, la tiroglobulina se internaliza en las células foliculares por micro y macropinocitosis, y es digerida por los lisosomas. Luego, las tironi- nas T4 (aproximadamente 80%) y T3 (cerca de 20%) se liberan al torrente sanguíneo. La secreción de hormonas tiroideas en la mem- brana lateral ocurre, al menos en parte, a través del canal mono- carboxilato MCT8 (SLC16A2). MIT y DIT son desyodadas por la yodotirosina deshalogenasa IYD/DEHAL1, y el yodo liberado se recicla para la síntesis de hormonas tiroideas. La síntesis de hormonas tiroideas depende de la disponibilidad nutricional de yoduro y está regulada sobre todo por la tirotropina (TSH). Ésta se une a su receptor análogo, un miembro de los siete receptores transmembrana acoplados a proteína G, que se expresa en la membrana basolateral (fig. 4-1) (capítulo 10). La unión de TSH a su receptor causa principalmente el acoplamiento a G s α y activación subsecuente de la adenilil ciclasa. El aumento resultante en la for- mación de AMP cíclico causa fosforilación de la proteína cinasa A y activación de sus dianas en el citosol y el núcleo. La cascada de AMP cíclico dependiente de TSH es el regulador principal del crecimiento, diferenciación y secreción de hormonas de los tirocitos. Ante concen- traciones elevadas de TSH, la estimulación de G q/11 y de la vía inosi- tol fosfato Ca 2+ /diacilglicerol dependiente de fosfolipasa C activa la generación de H 2 O 2 y yodación. Además de TSH la captación de yodo se regula a la inversa por la concentración intracelular de yodo, y el proceso de orga- nificación se bloquea en forma temporal en caso de elevadas con- centraciones intracelulares de yodo ( efecto Wolff-Chaikoff) . Estos mecanismos autorregulatorios protegen a la tiroides del exceso de yodo, a la vez que aseguran una captación de yodo adecuada para la síntesis tiroidea.

CAPTACIÓN DE YODO EN LA TIROIDES En condiciones fisiológicas, la concentración de yoduro tiroideo es de 20 a 40 veces mayor que la concentración de yoduro en plasma, y la captación de yoduro ocurre frente a un gradiente electroquímico de célula a plasma de aproximadamente − 40 mV (1). La dependencia de la captación de yoduro de un gradiente de sodio creado por Na + , K + -ATPasa llevó a la predicción de que la captación de yoduro está mediada por un simportador de Na + /I − (1), y fue confirmada por la clonación del simportador de sodio- yodo. NIS, que media la captación de yoduro en la membrana basolateral (2). Las propiedades de NIS se analizan con detalle en el capítulo 3. La capacidad de las células tiroideas para concentrar yodo se reconoció desde 1896 (3), un siglo antes de la clonación de NIS (2,4). El NIS humano está codificado por un gen de copia única con 15 exones que se encuentra en el cromosoma 19p13 (5). NIS, de manera oficial es llamado portador de solutos o Solute Carrier 5A (SLC5A), pertenece a una familia de transportadores que depende de un gradiente electroquímico de sodio como fuerza impulsora para el transporte de solutos. El NIS humano es una proteína de 643 aminoácidos. La información actual sobre su estructura secundaria predice 13 dominios transmembrana con un extremo amino extracelular y un extremo carboxi-intracelular (6-8). El NIS humano maduro es una glucoproteína de ~108 kDa (7). La desglucosilación parcial o total de NIS no altera su activi- dad, estabilidad o direccionamiento a la membrana (7). La dime- rización de NIS es abundante y se piensa que es importante para la traslocación a la membrana plasmática (9,10). ESTRUCTURA GENÉTICA Y PROTEICA DEL SIMPORTADOR DE SODIO/YODO

CARACTERIZACIÓN FUNCIONAL DEL SIMPORTADOR DE SODIO/YODO SAMPLE

De acuerdo con los hallazgos obtenidos en células FRTL-5 de rata (11), la constante de Michaelis-Menten ( K m ) de NIS expresada en ovocitos de Xenopus es ~36 μM (2). Los estudios electrofisiológi- cos en ovocitos demuestran que el transporte de yodo por NIS es electrogénico, lo que da como resultado un influjo dirigido hacia dentro de carga positiva al agregar yodo a la solución de perfusión extracelular (12). La corriente hacia el interior en estado estable se debe al influjo de sodio, y la estequiometría de sodio a yodo es 2:1 (12). Con base en los resultados cinéticos, se cree que el sodio se une al NIS antes que al yodo, y que a esto le sigue un transporte simultáneo de ambos iones (12).

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