Abali. Bioquimica. Detrás de los sintomas_9788419663139

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Bioquímica detrás de los síntomas

Bioquímica Detrás de los síntomas omas

Emine E. Abali, PhD Assistant Dean for Basic Science Curriculum CUNY School of Medicine New York, New York Roy Carman, MD, MS Associate Clinical Professor of Medicine Rutgers Robert Wood Johnson Medical School Piscataway, New Jersey Douglas B. Spicer, PhD, MEdL Associate Professor Department of Biomedical Sciences University of New England College of Osteopathic Medicine Biddeford, Maine

Av. Carrilet, 3, 9.ª planta, Edi cio D Ciutat de la Justícia 08902 L’Hospitalet de Llobregat

Barcelona (España) Tel.: 93 344 47 18 Fax: 93 344 47 16 Correo electrónico: consultas@wolterskluwer.com Revisión Cientí ca: Dr. Daniel Arellanos Soto Universidad Autónoma de Nuevo León Facultad de Medicina Depto. de Bioquímica y Medicina Molecular Dr. Alberto Camacho Universidad Autónoma de Nuevo León Facultad de Medicina Departamento de Bioquímica y Medicina Molecular Dr. Ángel Solana Rojas Médico Pediatra Neonatólogo Docente de Pregrado, Facultad de Medicina, UNAM Médico Especialista, Instituto Mexicano del Seguro Social Dirección editorial : Carlos Mendoza Traducción : Wolters Kluwer Editora de desarrollo : Cristina Segura Flores Mercadotecnia : Pamela González Cuidado de la edición : Olga A. Sánchez Navarrete Maquetación : Carácter Tipográ co/Eric Aguirre, Aarón León, Ernesto Aguirre S. Adaptación de portada : ZasaDesign / Alberto Sandoval Impresión : Quad. Reproducciones Fotomecánicas | Impreso en México ámbito experimental. Compete al profesional sanitario averiguar la situación de cada fármaco o producto sanitario que pre Wolters Kluwer, Inc. Unauthorized reproduction of the content is prohibited. Se han adoptado las medidas oportunas para con rmar la exactitud de la información presentada y describir la práctica más aceptada. No obstante, los autores, los redactores y el editor no son responsables de los errores u omisiones del texto ni de las consecuencias que se deriven de la aplicación de la información que incluye, y no dan ninguna garantía, explícita o implícita, sobre la actualidad, integridad o exactitud del contenido de la publicación. Esta publicación contiene información general relacionada con tratamientos y asistencia médica que no debería utilizarse en pacientes individuales sin antes contar con el consejo de un profesional médico, ya que los tratamientos clínicos que se describen no pueden considerarse recomendaciones absolutas y universales. El editor ha hecho todo lo posible para con rmar y respetar la procedencia del material que se reproduce en este libro y su copyright. En caso de error u omisión, se enmendará en cuanto sea posible. Algunos fármacos y productos sanitarios que se presentan en esta publicación solo tienen la aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) para uso limitado al ámbito experimental. Compete al profesional sanitario averiguar la situación de cada fármaco o producto sanitario que pre tenda utilizar en su práctica clínica, por lo que aconsejamos consultar con las autoridades sanitarias competentes. Derecho a la propiedad intelectual (C. P. Art. 270) Se considera delito reproducir, plagiar, distribuir o comunicar públicamente, en todo o en parte, con ánimo de lucro y en per juicio de terceros, una obra literaria, artística o cientí ca, o su transformación, interpretación o ejecución artística jada en cualquier tipo de soporte o comunicada a través de cualquier medio, sin la autorización de los titulares de los correspondientes derechos de propiedad intelectual o de sus cesionarios. Reservados todos los derechos. Copyright de la edición en español © 2024 Wolters Kluwer ISBN de la edición en español: 978-84-19663-13-9 Depósito legal: M-28417-2023 Edición en español de la obra original en lengua inglesa Biochemistry Behind the Symptoms , 1.ª ed. de Emine E. Abali, Roy Carman, Douglas B. Spicer, publicada por Wolters Kluwer. Copyright © 2023 Wolters Kluwer. Two Commerce Square 2001 Market Street Philadelphia, PA 19103 ISBN de la edición original: 978-19751-9147-4 Copyright Se considera delito reproducir, plagiar, distribuir o comunicar públicamente, en todo o en parte, con ánimo de lucro y en per © Derecho a la propiedad intelectual (C. P. 2024

Dedicatoria

Este libro no habría visto la luz sin la inspiración de nuestros alumnos y sin el cariñoso apoyo de nuestras familias. Así también, son importantes el apoyo y la tutoría de nuestros profesores y colegas. Todas estas relaciones nos sostienen y nos hacen avanzar. Dedicamos este libro al Dr. Joseph R. Bertino, quien fomentó el amor por el aprendizaje, la curiosidad científica y la humildad, y ayudó a sus alumnos a ganar confianza y a descubrirse a sí mismos. Copyright © 2024 Wolters Kluwer, Inc. Unauthorized reproduction of the content content is prohibited.

Prefacio

En los últimos 20 a 30 años, y en especial desde el centenario del informe Flexner en 2010, los planes de estudios de las facultades de medicina se han ido integrando cada vez más, tanto entre las disciplinas de ciencias básicas como, lo que es más importante, entre las ciencias básicas y las clínicas. La literatura sobre educación médica ha apoyado esta tendencia con estudios que indican que los estudiantes son más capaces de integrar el aspecto cognitivo del material si se demuestran de manera explícita las relaciones entre las ciencias básicas y los dominios clínicos. En otras palabras, el procesamiento y la retención de información compleja por parte de los estudiantes es más e - caz si adquieren el conocimiento en el mismo contexto en el que lo aplicarán. La desregulación de las vías bioquímicas, o metabolismo, desempeña un papel importante en muchas presentaciones clínicas agudas y crónicas, pero las vías bioquímicas no encajan a la perfec ción en un plan de estudios basado en órganos, por lo que la bioquímica se enseña con mayor frecuencia en un curso introductorio de ciencias básicas fundamentales y luego no se aborda de manera signi cativa en la parte de más relevancia clínica del plan de estudios. Además, casi todos los recursos de bioquímica organizan el material basándose en las vías bioquímicas, a pesar de que los defectos en diferentes partes de la misma vía pueden dar lugar a presentaciones clínicas muy dispares. Por ejemplo, las mutaciones en dife rentes enzimas del metabolismo de las purinas pueden provocar gota o inmunode ciencia com binada grave. Para el estudiante, esto centra su aprendizaje en memorizar cada vía bioquímica y qué resultados clínicos se relacionan con ella, en lugar de centrarse en la presentación clínica y comprender cómo los cambios en una o más vías bioquímicas pueden estar implicados en la media ción de esos resultados clínicos. Aunque hay otros libros que utilizan casos clínicos para ilustrar la ciencia básica o bioquí Copyright dispares. Por ejemplo, las mutaciones en dife pueden provocar gota o inmunode ciencia com © 2024 Wolters Kluwer, Inc. pero las vías bioquímicas no encajan a la perfec

mica, este libro está centrado en el paciente y organizado por síntomas más que por enferme dades o vías bioquímicas. En última instancia, los pacientes acuden a los médicos con sus síntomas, y este libro está diseñado desde la perspectiva de la presentación de síntomas que tienen diagnós ticos diferenciales en los que los cambios en las vías bioquímicas desempeñan un papel signi ca tivo en esa presentación. Para cada caso clínico, la discusión se centra en cómo los cambios en una o más vías bioquímicas condujeron a este resul tado clínico. Por ejemplo, en lugar de dar una discusión exhaustiva de la vía de la gluconeogé nesis y su regulación de una sola vez, se discute en tres casos diferentes que implican dos síntomas de presentación diferentes, cada uno centrado en diferentes aspectos de la regulación de esta vía que es relevante para ese caso y ayuda a explicar los signos clínicos, síntomas y laboratorios de ese caso. Cada capítulo se centra en un síntoma utili zando cinco casos clínicos, cada uno de los cua les representa un diagnóstico diferencial para ese síntoma. Está escrito en un lenguaje coloquial y fácil de seguir. Los capítulos comienzan con una introducción que ofrece una visión general del síntoma. Luego, para cada caso clínico, se pre senta al paciente seguido de una discusión del razonamiento clínico para desarrollar un diag nóstico diferencial para ese caso. A continuación, se examina el razonamiento para solicitar prue bas de laboratorio y cómo los resultados de estas afectan al diagnóstico diferencial. A esta sección le sigue una discusión en profundidad de la cien cia básica implicada en la mediación de la pre sentación clínica de ese caso. Estas discusiones se presentan en formato de preguntas y respuestas para modelar el proceso de pensamiento de los médicos y promover el aprendizaje. El capítulo vuelve a una conversación clínica sobre cómo se resuelve el caso y se acompaña de conceptos de alto rendimiento. Por último, cada capítulo ter o más vías bioquímicas condujeron a este resul discusión exhaustiva de la vía de la gluconeogé of the content la presentación de síntomas que tienen diagnós vías bioquímicas desempeñan un papel signi ca is prohibited. organizado por síntomas más que por enferme

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vii

viii

Prefacio

mina con 10 preguntas tipo test, con explicacio nes de las respuestas correctas e incorrectas. Si bien este libro puede servir como texto complementario de muchos libros de texto es tándar de bioquímica, en particular en cursos independientes de bioquímica o de ciencias fun damentales basados en conferencias, es en espe cial adecuado como recurso principal en planes de estudios más integrados. También puede servir como un excelente repaso de temas relevantes de bioquímica para estudiantes más avanzados.

Para dar cabida a los diferentes usos poten ciales, o usuarios de este libro, los capítulos se titulan solo por el síntoma de presentación dis cutido en ese capítulo. Esto permite al estudiante trabajar en su razonamiento clínico a medida que resuelve cada caso, en lugar de conocer el diag nóstico desde el principio. Sin embargo, también hay una lista de las enfermedades tratadas, así como un índice exhaustivo para facilitar la bús queda de la información deseada.

Agradecimientos

Estamos muy agradecidos con Zeynep Gromley, PhD; Naomi Schlesinger, MD, y Susan S. Brooks, MD, que revisaron y comentaron varios capítulos. También estamos en deuda con la editorial Wolters Kluwer por reconocer nuestra visión y darnos la oportunidad de llevar a cabo este proyecto. Nuestro agradecimiento especial a Lind sey Porambo y Crystal Taylor, nuestras editoras de adquisiciones; Andrea Vosburgh, nuestra editora de desarrollo independiente; Deborah Bordeaux, nuestra editora de desarrollo; Varshaanaa Muralidharan, nuestra coordinadora editorial; Bridgett Dougherty, nuestra directora de proyectos de producción; Steve Druding, nuestro diseñador, y Gayathri Govindarajan, nuestro director de proyectos en Straive, por su asistencia editorial, orientación y paciencia. Copyright © 2024 Wolters Kluwer, Inc. Unauthorized reproduction of the the content is prohibited. oportunidad de llevar a cabo este proyecto. Nuestro agradecimiento especial a Lind

Contenido

Prefacio vii Agradecimientos ix 1. Disnea

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2. Ictericia

3. Diarrea

4. Hematomas

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5. Fatiga

142

6. Retraso del crecimiento

184

7. Retrasos del desarrollo en la infancia y la niñez Retrasos del desarrollo en la inf

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Kluwer, Inc. Unauthorized Unauthorized

8. Gota

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9. Estado mental alterado Estado mental alterado

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10. Obesidad Apéndice A. Preguntas de repaso y respuestas 375 Apéndice B. Enfermedades en orden alfabético 421 Índice alfabético de materias 423 Copyright Apéndice A. Preguntas de repaso y respuestas Índice alfabético de materias © 2024 Obesidad Wolters

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CAPÍTULO 8 Gota

OBJETIVOS DE APRENDIZAJE

1. Discutir el metabolismo de las purinas y la producción de ácido úrico. 2. Analizar la base bioquímica de la patogénesis de la hiperuricemia. 3. Distinguir entre hiperuricemia primaria y secundaria. 4. Comentar los factores de riesgo que precipitan la gota. 5. Describir las posibles manifestaciones clínicas relacionadas con la hiperuricemia. 6. Discutir el diagnóstico de la gota. 7. Distinguir entre gota aguda y crónica. 8. Examinar el tratamiento farmacológico de la gota durante y después de un brote. of aciones clínicas relacionadas con la hiperuricemia.

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Inc. Unauthorized reproduction armacológico de la gota durante y después de un brote.

ción monoarticular no está exenta de posibili dades. Aunque es clásico que la gota se presente en el dedo pulgar del pie, también pueden pro ducirse brotes poliarticulares, en especial en la gota saturnina. La pseudogota tiene predilección por la rodilla. La enfermedad articular degenera tiva puede de modo eventual afectar una o ambas caderas, o rodillas, en diferentes momentos. El primer paso en el diagnóstico de cualquier paciente con dolor articular debe incluir (por supuesto) una anamnesis y una exploración física exhaustivas. En primer lugar, hay que ser cons ciente de cualquier enfermedad concurrente, y el dolor articular podría representar un compo nente de esa enfermedad. Deben indagarse las en fermedades articulares previas, los traumatismos recientes o recurrentes (lesiones por uso repeti tivo), los antecedentes familiares de gota o artri tis, la medicación actual, los viajes recientes, los antecedentes sexuales y dietéticos, la exposición a garrapatas, los riesgos laborales, el alcohol y el consumo de drogas. La exploración física debe incluir tanto la articulación afectada como la con tralateral, así como el resto de las articulaciones, para determinar si existe un patrón de afecta ción, ya que la afectación articular simétrica es un indicio de enfermedad reumatoide, así como de

INTRODUCCIÓN Sería muy poco habitual que un paciente acudiera al médico con las siguientes palabras: “Tengo un inicio agudo de dolor de la articulación monoar ticular o mi hiperuricemia no anda bien”. Sin embargo, que un paciente busque ayuda por una articulación inamada con un dolor insoportable es bastante frecuente. Las razones de las moles tias articulares agudas o crónicas son muchas y suelen incluir traumatismos repetidos, una gran cantidad de agentes infecciosos, numerosos tras tornos inamatorios y degenerativos crónicos, y depósitos de cristales como la gota y la seudogota ( fig. 8-1 ). El diagnóstico precoz suele ser esen cial para iniciar el tratamiento adecuado y evitar daños que provoquen una destrucción temprana de la articulación. Esto es en especial cierto en una posible articulación séptica, ya que se consi dera una urgencia reumatológica. El diagnóstico diferencial del dolor articular puede dividirse, en esencia, en vías como aguda o crónica y monoarticular o poliarticular. Aun que las presentaciones clínicas pueden super ponerse en algunos casos, la artritis reumatoide suele presentarse con hallazgos simétricos en las articulaciones pequeñas; sin embargo, la apari Copyright ). El diagnóstico precoz suele ser esen © cantidad de agentes infecciosos, numerosos tras 2024 Wolters es bastante frecuente. Las razones de las moles Kluwer, inicio agudo de dolor de la articulación monoar

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Capítulo 8 • Gota

Dolor articular

Agudo

Crónico

No inflamatorio

Inflamatorio

No inflamatorio

Inflamatorio

Traumatismo Hemartrosis Metástasis Isquemia

Artritis séptica Gota Seudogota

Osteoartritis

Artritis reumatoide Artritis psoriásica Lupus eritematoso sistémico Artritis reactiva Esclerosis sistémica Enfermedad de Lyme

la producción de ácido úrico y el cuadro clí nico de la gota cuando el resultado adverso es la hiperuricemia. CASO 8.1 Un hombre de 55 años acude al médico por un fuer‑ te dolor en el dedo pulgar del pie en una fría mañana de invierno ( fig. 8-2 ). Un hombre de 55 años acude al médico por un fuer te dolor reproduction la producción de ácido úrico y el cuadro clí of the content content is prohibited.

FIGURA 8-1 Mapa conceptual del dolor articular.

un trastorno sistémico subyacente (artritis reac tiva). Tras la anamnesis y la exploración física del paciente, puede ser conveniente tomar una radiografía de la articulación o articulaciones afectadas. Cuando hay una cantidad anormal de líquido sinovial, este puede extraerse de la articu lación para obtener más pistas sobre el diagnós tico; debe examinarse su aspecto (color/turbidez), el recuento de leucocitos del líquido sinovial, la presencia de cristales, la tinción de Gram y el cul tivo de este líquido. La presencia de cristales de urato monosódico (MSU, monosodium urate ) en la articulación apoyaría el diagnóstico de gota, la cual es una enfermedad crónica que afecta a casi 4% de la población de Estados Unidos. El dolor insoportable de la gota es el resultado de la res puesta inamatoria a los cristales de MSU en el espacio articular. Esta formación cristalina es, a su vez, el resultado nal de la elevación crónica del ácido úrico en el suero (hiperuricemia). Así pues, la formación de cristales de MSU es el resultado de una degradación excesiva de las purinas o, más comúnmente, de una secreción insuciente del producto nal, el ácido úrico, a través del riñón. La hiperuricemia primaria puede ser conse cuencia de ciertos trastornos genéticos. La hiperuri cemia secundaria se desarrolla como complicación de enfermedades adquiridas como la leucemia y el síndrome metabólico, o por exposición a ciertos medicamentos o a factores ambientales, o bien por hábitos dietéticos y alcoholismo. Como siempre, nuestro objetivo en este texto es relacionar la alte ración bioquímica con la presentación clínica. Por ello, este capítulo trata de la vía de las purinas, Copyright ácido úrico en el suero (hiper © 2024 Wolters insoportable de la gota es el resultado de la res Kluwer, Inc. presencia de cristales, la tinción de Gram y el cul

Unauthorized

FIGURA 8-2 Un hombre de 55 años acude al médico debido a un fuerte dolor en el dedo pulgar del pie. (De Ayala C, Spellberg B. Boards and Wards for USMLE Step 2 . 6th ed. Wolters Kluwer; 2017, figura 15.3.)

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Caso 8.1

Declara que estuvo en un crucero de fin de semana con su familia para celebrar su 25 aniversario de bodas y que se excedió durante el viaje y comió langosta hervida, barbacoa y bebió grandes cantida‑ des de refrescos azucarados y alcohol. Mide 1.70 m y pesa 223 lb (101 kg); su IMC es de 32 kg/m 2 . Su médico le hace un seguimiento por síndrome meta‑ bólico. Su medicación incluye un β ‑bloqueador y un diurético tiazídico para la hipertensión. La exploración física no aporta datos relevan‑ tes, excepto por lo siguiente: una presión arterial de 150/90 mm/Hg y un pulso de 88/min, y un dedo pulgar del pie con inflamación notoria que está muy sensible y eritematoso sin líquido sinovial detecta‑ ble (fig. 8‑2). Sus valores de laboratorio más signifi‑ cativos se muestran en la tabla 8-1 . TABLA 8-1 Caso 8.1. Hallazgos de laboratorio de un hombre de 55 años con dolor intenso en el dedo pulgar del pie en una fría mañana de invierno

RESPUESTA: no hay antecedentes de trau matismos recientes. Desde hace poco ha seguido una dieta con alto contenido en purinas y alco hol y hace 1 mes que dejó de tomar la medica ción. Los factores de riesgo dietéticos que se han relacionado con el desarrollo de gota incluyen el consumo de alcohol, fructosa (frutas dulces como manzanas, naranjas), refrescos azucarados (jarabe de maíz con alto contenido en fructosa), carne y mariscos (pescado azul entre otros). Se sabe que los diuréticos tiazídicos elevan el nivel de ácido úrico del paciente. El dedo pulgar del pie es la articulación clásica para una presentación monoarticular de un brote agudo de gota. No obstante, veamos el diagnós tico diferencial con presentaciones similares. agudo de gota. No obstante, veamos el diagnós is prohibited. RESPUESTA: teniendo en cuenta que la pre sentación de una única articulación con inama ción aguda puede formar parte de una enfermedad multiarticular más amplia, el diagnóstico dife rencial de una única articulación incluye trau matismos presentes o pasados en la articulación, artritis séptica, artrosis y artritis inducida por cristales, incluidas la gota y la seudogota. Sabiendo esto, hay que considerar: A. Infección bacteriana aguda como causa de una articulación séptica ( Staphylococcus au reus y Neisseria gonorrhoeae son los orga nismos más comunes). La infección requiere una intervención agresiva para evitar la des trucción de la articulación y (como se seña ló antes) constituye una verdadera urgencia reumatológica. B. La artritis reactiva (antiguo síndrome de Rei ter) se relaciona con iritis y uretritis, y también con una infección bacteriana entérica recien te, como Campylobacter, así como con otros numerosos agentes infecciosos. En este caso no parece haber antecedentes infecciosos. C. La enfermedad de Lyme tiene como manifes tación cardinal la artritis, la cual tiende a ser migratoria y afecta a grandes articulaciones como el codo, el hombro y la rodilla. Para ayudar a establecer este diagnóstico, uno puede encontrarse con la clásica erupción cutánea, ebre y fatiga, y síntomas neuroló gicos en un paciente con exposición a esta multiarticular más amplia, el diagnóstico dife rencial de una única articulación incluye trau sentación de una única articulación con inama of the content PREGUNTA: ¿c uál es el abordaje general del paciente con artropatía monoarticular aguda?

Intervalo de referencia

Prueba (unidades)

Paciente

Leucocitos (/μL)

13000

4-10000

Unauthorized reproduction reproduction

Hb (g/dL)

14-17

Ácido úrico (mg/dL)

8.8

2.5-8.0

BUN (mg/dL)

7-20

Creatinina (mg/dL)

1.1

0.7-1.3 Kluwer, Inc. Unauthorized

TÉRMINOS CLAVE Y DEFINICIONES

Artropatía. Cualquier trastorno de la articula‑ ción, ya sea inflamatorio o no inflamatorio. Artropatía monoarticular. Cambio inflamatorio agudo en una sola articulación. Iritis. Inflamación del iris (parte coloreada del ojo). Oligoarticular. Afecta a varias articulaciones pero a menos de cinco. Poliarticular. Que afecta a más de cinco articu‑ laciones. PRPP. El 5‑fosforribosil‑1‑pirofosfato es un inter‑ mediario clave en la biosíntesis de nucleótidos. Uretritis. Hinchazón e inflamación del conducto por el que pasa la orina, es decir, la uretra. Copyright Que afecta a más de cinco articu El 5 © 2024 Wolters Cualquier trastorno de la articula

Impresión clínica

PREGUNTA: ¿cuál es su impresión sobre el diagnóstico de este paciente?

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Capítulo 8 • Gota

enfermedad transmitida por garrapatas; de nuevo, no presentes en este caso. D. La osteoartritis suele presentarse en perso nas de edad avanzada, pero puede aparecer en pacientes más jóvenes, sobre todo en una articulación con antecedentes de traumatis mo. A menudo es asimétrica y afecta a las articulaciones más grandes, como las rodi llas, las caderas, los codos y los hombros. Cuando afecta a las articulaciones distales de las manos (DIP) se produce una hipertro- a ósea denominada nódulos de Heberden. Este patrón no se correlaciona con la pre sentación del paciente. E. La artritis reumatoide es más frecuente en personas jóvenes (desde la infancia hasta la mediana edad), pero puede aparecer en adul tos mayores. Se presenta de forma simétri ca en las articulaciones más pequeñas de las manos, los pies, las muñecas y los codos, y se relaciona con rigidez matutina. En la mayo ría de los casos es poliarticular, pero no nece sariamente con el patrón simétrico clásico, y en ocasiones comienza en una sola articula ción. Su aparición suele ser crónica. Otras numerosas entidades reumatológicas presentan características auxiliares que ayudan a diferenciarlas: A. El lupus sistémico presenta una erupción ca racterística en un tercio de los pacientes, y la artritis no suele ser inamatoria. B. El síndrome de Sjögren se relaciona con xe rostomía, problemas de motilidad esofágica y la clásica esclerosis del tejido conjuntivo de la cara y las manos. C. La artritis psoriásica se presenta en diferen tes formas, incluyendo la afectación de la co lumna vertebral y de las articulaciones peri féricas. En ocasiones, la manifestación de la artritis psoriásica es una monoartritis. Hay manifestaciones cutáneas clásicas, y la hiper uricemia es un fenómeno frecuente que au menta el riesgo de gota. Volviendo al presente caso y en lugar de cual quier documentación de cristales de ácido úrico en el espacio articular del dedo pulgar del pie, los criterios del American College of Reumatology que apoyan un diagnóstico de gota basado en la presentación clínica y los hallazgos de laborato rio son los siguientes: A. Un nivel elevado de ácido úrico en suero B. Un ataque o ataque recurrente de artritis mo Copyright manifestaciones cutáneas clásicas, y la hiper uricemia es un fenómeno frecuente que au © lumna vertebral y de las articulaciones peri 2024 La artritis psoriásica se presenta en diferen incluyendo la afectación de la co Wolters problemas de motilidad esofágica Kluwer, racterística en un tercio de los pacientes, El síndrome de Sjögren se relaciona con xe Inc. El lupus sistémico presenta una erupción ca y la

noarticular en las articulaciones tarsiana o metatarsiana de aparición rápida (24 horas) C. Dolor y eritema en dicha articulación D. Cultivo negativo en caso de aspiración de la articulación E. Hallazgo de un quiste subcortical sin erosión en la radiografía Sin embargo, la artritis inducida por cristales incluye tanto la gota como la seudogota. Por lo tanto, conviene hablar de la seudogota para excluir también este diagnóstico. La seudogota es más fre cuente en la rodilla, pero puede aparecer en otras articulaciones. En este caso, el cristal causante es la deposición de pirofosfato cálcico, por lo que puede simular un ataque de gota (de ahí el nombre). Casualmente, al menos 50% de las personas de 80 años presentan cristales de pirofosfato cálcico en las articulaciones o en los tejidos circundantes. Solo 25% de estos individuos con depósitos articu lares cristalinos experimentan síntomas, y más de la mitad de estos sujetos ya tienen artrosis concomi tante en las rodillas, muñecas y articulaciones meta carpofalángicas, lo que diculta un diagnóstico claro. Los pacientes con seudogota tienen una pre disposición familiar, así como una mayor frecuencia observada en la hemocromatosis y la enfermedad paratiroidea. El diagnóstico se realiza mediante aspiración de la articulación inamada, en la que se encuentran cristales cuboides en lugar de los crista les de MSU en forma de aguja que se observan en la gota.El diagnóstico puede apoyarse en radiografías de la rodilla, ya que los depósitos de pirofosfato cálcico se observan en el menisco (condrocalcinosis o calcicación del cartílago observada en la radio grafía simple). Así pues, este paciente parece tener un ataque clásico de gota. La gota es una artropa tía descrita ya en el antiguo Egipto. A menudo se representa en las pinturas del Renacimiento como el corpulento varón de la aristocracia inglesa, indul gente en exceso, con una dieta rica en proteínas y licores, sentado con un malestar insoportable y con el pie levantado sobre una almohada. En los varo nes, la gota suele ser monoarticular y presentarse en las extremidades inferiores, y se cree que se debe a que el ambiente externo frío ayuda a iniciar la cris talización del ácido úrico en la articulación. El prin cipal factor de riesgo para precipitar un ataque es un nivel elevado de ácido úrico en el suero (hiper uricemia). Basta con niveles de ácido úrico en suero superiores a 7 mg/dL en los varones y a 6 mg/dL en las mujeres. El estilo de vida es un factor determinante en el desarrollo de la hiperuricemia. claro. disposición familiar reproduction Solo 25% de estos individuos con depósitos articu mitad de estos sujetos ya tienen artrosis concomi tante en las rodillas, muñecas y articulaciones meta claro. Los pacientes con seudogota tienen una pre Los pacientes con seudogota tienen una pre of the content is prohibited. también este diagnóstico. La seudogota es más fre el cristal causante es la

Unauthorized

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Caso 8.1

Las afecciones que conducen al síndrome metabólico también aumentan el riesgo de gota, entre ellas están la obesidad, la dislipidemia, la resistencia a la insulina y la hipertensión. Por ello, a las personas con gota crónica se les suelen recomendar cambios en su estilo de vida, como perder peso, dejar de fumar y hacer más ejercicio. Además, también se recomienda consumir menos bebidas azucaradas, bebidas alcohólicas, en espe cial cerveza rica en purinas, carne y mariscos. En su lugar, se favorece una dieta rica en proteí nas vegetales, frutos secos, verduras, legumbres, cereales integrales, frutas con bajo contenido en azúcar y aceites vegetales. Correlaciones con ciencias básicas Para comprender la hiperuricemia y la gota, es importante conocer la estructura y el metabo lismo del ácido úrico y sus precursores, las puri nas (adenina y guanina). PREGUNTA: ¿cuáles son las propiedades quí micas del ácido úrico? RESPUESTA: el producto nal de la degra dación de las purinas es el ácido úrico. El ácido úrico es un ácido débil con pKa de 5.5 y una baja solubilidad (60 mg/L). Una acumulación indebida el producto nal de la degra

en el suero da lugar a depósitos de ácido úrico en los tejidos. En condiciones siológicas, pH 7.4 y 37 °C, el ácido úrico existe como ion urato en el plasma y en el líquido sinovial ( fig. 8-3 ). En estado cristalino, existe como ácido úrico en los cálculos renales y como cristales de MSU en las articulaciones. La temperatura, el pH, la tensión mecánica, los componentes del cartílago y otros factores sinoviales y séricos son factores clave en el desarrollo de los cristales de MSU. Mientras que la forma cristalina inicia una reacción ina matoria aguda en las articulaciones sinoviales, los depósitos cristalinos en la orina pueden provo car urolitiasis y, con el tiempo, daños en el parén quima renal. PREGUNTA: ¿cuál es el metabolismo del ácido úrico y su relación con la gota? RESPUESTA: el lugar principal de degrada ción de las purinas es el hígado. La degradación de los ribonucleótidos y desoxirribonucleótidos comienza con su conversión en nucleósidos por las nucleotidasas. En los seres humanos, los nucleó sidos de purina, la adenosina y la guanosina se metabolizan en ácido úrico. Sin embargo, a dife rencia de los humanos, la mayoría de los mamí feros tienen un nivel muy bajo de ácido úrico en suero debido a la presencia de la enzima uricasa, que además convierte el ácido úrico en la molécu la alantoína, más soluble en agua. metabolizan en ácido úrico. Sin embargo, a dife rencia de los humanos, la mayoría de los mamí reproduction nucleotidasas. En los seres humanos, los nucleó of the el lugar principal de degrada content ¿cuál es el metabolismo del ácido is prohibited. que la forma cristalina inicia una reacción ina prohibited. depósitos cristalinos en la orina pueden provo car urolitiasis y, con el tiempo, daños en el parén

ÁCIDO ÚRICO Solubilidad 6.5 mg/100 mL H 2 O FIGURA 8-3 pKa del ácido úrico y formación de la sal de urato y sus solubilidades. (De Koopman WJ, Moreland LW. Arthritis and Allied Conditions A Textbook of Rheumatology . 15th ed., Lippincott Williams & Wilkins. Lippincott Williams & Wilkins; 2005, figura 113.01.) Copyright © 2024 2024 Wolters Kluwer, Kluwer, Inc. Inc. Unauthorized ION URATO 120 mg/100 mL H 2 O URATO MONOSÓDICO 6.4 mg/100 mL suero

256

Capítulo 8 • Gota

FIGURA 8-4 La degradación de las purinas. (De Lieberman M, Peet A. Marks’ Essentials of Medical Biochemistry: A Clinical Approach. Lippincott Williams & Wilkins; 2015, figura 6.12.)

O C

H N 7

H N

pKa = 5.75

HN 1

5 C 4 C C 2

HN C

O + H +

8 C

C C

N H 3

N H 9

N H

N–

ÁCIDO ÚRICO Solubilidad 6.5 mg/100 mL H 2 O

ION URATO 120 mg/100 mL H 2 O

Na +

O C

H N

El paso nal en la degradación de las purinas es la formación de ácido úrico por la xantina oxi dasa, la misma enzima que se utiliza para la con versión de hipoxantina en xantina. La vía general se ilustra en la figura 8-5 . La desregulación del metabolismo de las puri nas puede provocar hiperuricemia y gota ( fig. 8-6 ). Puede deberse a un aumento de la síntesis de novo de purinas, a un aumento del recambio celular, a una disminución de la recuperación de las purinas de la dieta y de la hipoxantina, o a una disminución de la excreción renal de ácido úrico. La hiperuricemia primaria se debe a un error congénito del metabolismo que da lugar a diver sos defectos bioquímicos. Las causas genéticas de la hiperuricemia primaria se muestran en la tabla 8-2 . TABLA 8-2 Caso 8.1. Posibles causas de hiperuricemia primaria Deficiencia de HGPRT (enfermedad de Lesch-Nyhan) Aumento de PRPP Deficiencia de glucosa-6-fosfatasa (enfermedad de von Gierke) Deficiencia de aldolasa B (intolerancia hereditaria a la fructosa) Deficiencia de galactosa-1-fosfato uridililtransferasa (GALT) (galactosemia clásica) Defecto en los transportadores de ácido úrico es la formación de ácido úrico por la xantina oxi dasa, la misma enzima que se utiliza para la con reproduction of the content content is prohibited. HN C C C C O N H N Na O URATO MONOSÓDICO 6.4 mg/100 mL suero

El principal intermediario en la degradación de las purinas es la xantina. La adenosina y la guanosina se metabolizan en xantina, que a su vez se metaboliza en urato ( fig. 8-4 ). En este paso se centra la intervención farmacológica para con trolar la hiperuricemia. La principal vía de degradación de los nucleó tidos de adenina en el hígado comienza con el AMP, que primero se desamina para dar lugar a IMP y amoniaco libre y, a continuación, se hidro liza de IMP a inosina. La adenosina deaminasa (ADA) también puede convertir el AMP en adeno sina y desaminarlo de manera directa para produ cir inosina. Aunque la ADA se encuentra en todo el organismo, es más activa en los linfocitos. Así pues, desempeña un papel esencial en la función inmunológica, de manera concreta en la prolife ración, diferenciación y maduración de los linfo citos. También es un importante regulador de la señalización extracelular de la adenosina y, por lo tanto, participa en el desarrollo de la respuesta inamatoria y la producción de citocinas. A par tir de aquí, la purina nucleósido fosforilasa (PNP, por sus siglas en inglés) provoca la liberación de ribosa-1-fosfato a partir de la inosina, formando así hipoxantina. A continuación, la xantina oxi dasa convierte la hipoxantina en xantina. La degradación del GMP sigue una vía similar mediante hidrólisis a guanosina, liberación de ribo sa-1-fosfato por PNP formando guanina, y luego conversión a xantina por guanina deaminasa. Copyright inmunológica, de manera concreta en la prolife ración, diferenciación y maduración de los linfo © 2024 Wolters (ADA) también puede convertir el AMP en adeno sina y desaminarlo de manera directa para produ Kluwer, IMP y amoniaco libre y, a continuación, se hidro Inc. La principal vía de degradación de los nucleó se centra la intervención farmacológica para con

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Caso 8.1

PREGUNTA: ¿cómo podemos utilizar estos conocimientos para tratar a los pacientes de gota? RESPUESTA: el alopurinol, un análogo de la hipoxantina, se utiliza en el tratamiento de la hiper uricemia de los pacientes con gota. Inhibe la xan tina oxidasa de una forma bastante complicada. La xantina oxidasa cataliza la conversión del alopuri nol en aloxantina (también conocida como oxipu rinol), que es un potente inhibidor irreversible de la xantina oxidasa ( fig. 8-7 ). Después, se bloquea la síntesis de ácido úrico, lo que conduce a la acu mulación de xantina e hipoxantina, que son más solubles que el ácido úrico y pueden excretarse por el riñón. El alopurinol también es convertido por la hipoxantina-guanina fosforribosiltransfe rasa (HGPRT) en alopurinol ribonucleótido, que actúa como inhibidor de retroalimentación de la PRPP-amido-transferasa, la enzima clave en la sín tesis de novo de purinas, lo que provoca una dis minución de la síntesis y degradación de purinas. El febuxostat, un análogo no purínico, es también un inhibidor de la xantina oxidasa. PREGUNTA: ¿existen otras opciones de trata miento? RESPUESTA: el objetivo del tratamiento del paciente con gota es reducir la hiperuricemia. Esto puede lograrse en parte limitando la ingesta dieté tica de alimentos ricos en purinas, como la carne y los mariscos, así como la ingesta de alcohol, en especial de cerveza. El tratamiento farmacológico se centra en la disminución crónica de la hiperuri cemia y el combate de los ataques agudos de gota. TABLA 8-3 Caso 8.1. Posibles causas de hiperuricemia secundaria Hematopoyético Trastornos mieloproliferativos Trastornos neoplásicos Anemia hemolítica Fármacos y toxinas Diuréticos Plomo Quimioterapia contra el cáncer Trastornos metabólicos y endocrinos Síndrome metabólico Dislipidemia Hipotiroidismo Enfermedades cardiovasculares Hipertensión Enfermedad renal Enfermedad renal crónica hipoxantina, se utiliza en el tratamiento de la hiper uricemia de los pacientes con gota. Inhibe la xan reproduction of the content is prohibited.

AMP

NH 4

N RP

H 2 N

IMP

GMP

P i

Inosina

Guanosina

P i Ribosa 1-fosfato

N H

H 2 N

Guanina

Hipoxantina

Xantina oxidasa O 2

Alopurinol

NH 4 +

2 O 2

N H

Xantina

O 2

Alopurinol

Xantina oxidasa

H 2 O 2

N Wolters Kluwer, Inc. Inc. Unauthorized N O – Orina p K a = 5.4

H H Ácido úrico

FIGURA 8-5 Degradación de purinas a ácido úrico. El alopurinol inhibe la xantina oxidasa. (De: Lieberman M, Peet A. Marks’ Essentials of Medical Biochemistry: A Clinical Approach . Wolters Kluwer; 2015, figura 35‑16.) 2015, figura 35 2015, figura 35 1 16.) 6.) © A Clinical Approach 2024 úrico. El alopurinol inhibe la xantina o

La hiperuricemia secundaria tiene una pre sentación clínica similar a la gota primaria; sin embargo, la causa de la hiperuricemia es un tras torno subyacente o preexistente. Puede desarro llarse como complicación de trastornos adquiridos, como la leucemia o el síndrome metabólico, por el uso de ciertos medicamentos como los diuréti cos o de toxinas como el plomo. En la tabla 8-3 se muestra una lista más completa de afecciones rela cionadas con la hiperuricemia secundaria.

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Capítulo 8 • Gota

FIGURA 8-6 Factores que influyen en el desarrollo de hiperuricemia y gota. (De Rubin R, Strayer DS, Rubin E. Rubin’s Pathology: Clinicopathologic Foundations of Medicine . 6th ed. Lippincott Williams & Wilkins; 2011, Figura 26.58.)

Precursores de las purinas

1. Producción

Nucleótidos de purina

ADN y ARN

Purinas alimentarias

2. Rotación celular

3. Salvamento

Hipoxantina

ÁCIDO ÚRICO

sis, debe considerarse la alcalinización de la orina mediante la administración de citrato potásico o con el aumento de la ingesta de líquidos. Por último, una tercera línea de tratamiento para los pacientes que no responden a las terapias mencionadas es la administración intravenosa de uricasa expresada de modo recombinante. La uri casa degrada el ácido úrico en CO 2 y alantoína altamente soluble que se excreta por la orina. PREGUNTA: ¿cómo puede un nivel de ácido úrico elevado de manera crónica provocar daños en los tejidos? RESPUESTA: la formación de cristales de urato puede provocar daños en las articulaciones sino viales y en el riñón. En el espacio articular a un pH siológico de 7.4, los cristales de MSU están en solución hasta que se produce un acontecimiento como un cambio de temperatura, pH, tensión me cánica, componentes del cartílago y otros facto res sinoviales y séricos que alteran su solubilidad. Bajo microscopía de luz polarizada, los cristales de MSU aspirados del líquido sinovial aparecen con gran birrefringencia negativa y en forma de aguja, que son patognomónicos de gota ( fig. 8-9 ). uricasa expresada de modo recombinante. La uri reproduction administración de citrato potásico o of the content is prohibited. prohibited. Orina 4. Excreción

Durante el ataque agudo de gota, el trata miento antiinamatorio debe iniciarse de prefe rencia pronto, mejor en las 24 horas siguientes al inicio para reducir el dolor. El tratamiento con corticosteroides es la primera línea de tratamiento. Los antiinamatorios no esteroides (AINE) orales, como el naproxeno, son el tratamiento de segunda línea en la mayoría de los pacientes debido a las comorbilidades que presentan los pacientes con gota, como la enfermedad renal crónica y la hiper tensión. La colchicina oral, que impide la for mación de microtúbulos en los neutrólos y las células inmunológicas y, por lo tanto, reduce la inamación, es ecaz pero presenta posibles efec tos secundarios ( fig. 8-8 ). La colchicina puede tener efectos secundarios gastrointestinales inaceptables, como náusea, vómito y diarrea en algunos pacientes. Los corticoesteroides son una alternativa adecuada para los pacientes que no toleran los AINE o la colchicina. Para el manejo crónico, el tratamiento de pri mera línea incluye inhibidores de la xantina oxidasa como el alopurinol y el febuxostat. Un tratamiento alternativo de primera línea consiste en aumentar la excreción de ácido úrico mediante agentes uricosú ricos como el probenecid. Para prevenir la urolitia Copyright como el alopurinol y el febuxostat. excreción de ácido úrico mediante agentes uricosú © Para el manejo crónico, el tratamiento de pri 2024 Wolters Kluwer, inamación, es ecaz pero presenta posibles efec gota, como la enfermedad renal crónica y la hiper tensión. La colchicina oral, que impide la for

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H C

C H

xantina oxidasa

Complejo aloxantina-enzima

Enzima inactiva

HO C

N H Alopurinol N

N H

Aloxantina (oxipurinol)

FIGURA 8-7 El alopurinol es un inhibidor irreversible de la xantina oxidasa. (De Lieberman M, Peet A. Marks’ Essentials of Medical Biochemistry: A Clinical Approach . Wolters Kluwer; 2015, figura 6.12.)

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Caso 8.1

Purinas

ADN, ARN

Hipoxantina

Xantina oxidasa

Alopurinol Febuxostat

Xantina

Xantina oxidasa

Alopurinol Febuxostat

Ácido úrico

Cristales de ácido úrico

Los cristales de MSU inician fuertes respues tas inamatorias en estos tejidos. Estos cristales suelen estar recubiertos de estructuras similares a las inmunoglobulinas. Una vez formados, los cris tales de MSU también interactúan con los macró fagos tisulares residentes, que segregan citocinas inamatorias, incluida la IL-1 β , un iniciador clave de la cascada inamatoria y agente clave del re clutamiento de neutrólos. Tras la inltración, los neutrólos se activan aún más por los cristales de MSU, produciendo mediadores proinamatorios adicionales (g. 8-8). Alrededor de 30% del ácido úrico generado como producto nal del catabolismo se excreta en la bilis y el resto se ltra a través del riñón. El ácido úrico ltrado por el glomérulo se reabsorbe en el túbulo proximal. Por lo regular, los riñones reabsorben 90% del ácido úrico ltrado. Por lo tanto, solo 10% del ácido úrico ltrado es excre tado por el riñón. Ahora, en el entorno de relativa acidez del conducto colector renal (pH de alrededor de 5 en el túbulo renal), el equilibrio se desplaza desde el urato hacia el ácido úrico, mucho más insoluble. Esto favorece el depósito de cristales de ácido úri co en el parénquima del riñón, incluidos los túbu los, los conductos colectores, la pelvis y el uréter (cálculos de ácido úrico). Una consecuencia de ello es la posterior compresión parenquimatosa de las pequeñas vénulas renales, que se suma a los efectos del aumento de la presión vascular renal debido al depósito de ácido úrico. El resultado es la nefropatía crónica por urato y la formación de FIGURA 8-9 Cristales de urato monosódico (MSU) en forma de aguja observados mediante microscopía polarizante en el líquido sinovial de pacientes con gota crónica. (De Preston RR, Wilson TE. Physiology . North American ed. Lippincott Williams & Wilkins; 2013, figura 26.1.) Los cristales de MSU inician fuertes respues of the content ristales de ristales de urato monosódico (MSU) urato monosódico (MSU) is prohibited.

Enzimas hidrolíticas

Lisosomas

NEUTRÓFILO

Colchicina Copyright © 2024 2024 Wolters Wolters Kluwer, Kluwer, Inc. Unauthorized Unauthorized reproduction Leucotrienos Leu Fagocitosis de cristales de ácido úrico por neutró los Liberación de leucotrienos y otros mediadores de la in amación

Ruptura del lisosoma, seguida de muerte del fagocito y liberación de enzimas hidrolíticas

In amación aguda

FIGURA 8-8 Tratamiento de la gota y respuesta inflamatoria al ácido úrico. (De Whalen K, Feild C, Radhakrishnan R. Lippincott Illustrated Reviews: Pharmacology . 7th ed. Wolters Kluwer Health; 2018, figura 38.20.)

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Capítulo 8 • Gota

2. La gota suele producir monoartritis del dedo pulgar del pie, siendo esta la articulación clásica implicada. El descenso de la tempera tura en estas articulaciones periféricas puede favorecer la formación de cristales de MSU. 3. La disminución de la excreción de ácido úri co en el túbulo proximal del riñón favorece la hiperuricemia, lo que permite el depósito de urato en las articulaciones y el riñón. El aumento de la concentración de otros áci dos orgánicos pequeños, como el ácido lác tico, puede inhibir de manera competitiva la excreción de ácido úrico. El uso de diu réticos, como la hidroclorotiazida, también inhibe la excreción de ácido úrico. La acu mulación de cristales de MSU con el tiempo conduce a la formación de tofos, nefropatía y formación de cálculos. La disfunción renal favorece la acidosis metabólica, que a su vez acelera la precipitación de urato y los daños subsiguientes. 4. Un nivel elevado de ácido úrico en suero puede deberse a una disminución del acla ramiento o a un aumento de la producción de ácido úrico, como ocurre en los tumores malignos o en la quimioterapia. 5. El aumento de alimentos ricos en purinas y de alcohol en la dieta aumenta la posibilidad de un ataque en un paciente hiperuricémico. 6.En el caso de la monoartritis aguda, los hallazgos de una elevación del ácido úrico sérico con la posterior aspiración de cristales de MSU de la articulación apoyan el diag nóstico de gota. No obstante, hay que tener en cuenta que los pacientes pueden presentar un ataque de gota y, sin embargo, el urato sérico puede ser normal. CASO 8.2 Un niño de 7 meses es llevado al pediatra por sus padres. Su madre está muy preocupada porque ha empezado a morderse los dedos, dañándolos y rascándose la cara de manera repetida. Su madre afirma que los movimientos musculares involunta‑ rios de los que había informado antes están empeo‑ rando y que hay un deterioro de la coordinación muscular general. Ahora nota una “arena naranja” en el pañal. Fue el resultado de un parto a término normal. En el periodo neonatal no se observaron anoma‑ lías, incluida ictericia. No había consanguinidad en la familia. No había antecedentes familiares significati‑ vos, aparte del tío de la madre que murió a una edad temprana con síntomas similares. No hay hermanos. 5. reproduction Un nivel elevado de ácido úrico en suero puede deberse a una disminución del acla de ácido úrico, of the y formación de cálculos. content conduce a la formación de tofos, is inhibe la excreción de ácido úrico. prohibited. dos orgánicos pequeños, como el ácido lác El uso de diu como la hidroclorotiazida, también

Depósitos de urato en el

parénquima renal Cálculos de urato en la pelvis

cálculos de ácido úrico ( fig. 8-10 ). La formación de cálculos (los cálculos de ácido úrico represen tan 10% de todas las nefrolitiasis) es mayor en orinas con pH bajo. Sin embargo, hay que tener en cuenta que los pacientes con hiperuricemia NO siempre forman cálculos, y que los pacientes con niveles séricos de urato normales PUEDEN pro ducir nefrolitiasis por ácido úrico, lo que enturbia cualquier enfoque simplista de este dilema. Resolución del caso Se aconseja al paciente que se aplique hielo tópico en el pie afectado; se le trata con una rápida reduc ción gradual de la dosis de corticoesteroides y se le administra analgesia para aliviar el dolor. Una vez resuelto el ataque, se añade el inhibidor de la xan tina oxidasa alopurinol a su régimen médico para reducir su nivel sérico de ácido úrico. Se le aconseja sobre la indiscreción dietética y el abuso del alco hol. El dolor experimentado durante el reciente ataque convenció al paciente de que estaba justi- cado modicar su estilo de vida. Por último, se le advirtió que la gota (al igual que otras afecciones inamatorias crónicas) está relacio nada con un proceso ateroesclerótico acelerado, que puede causar enfermedades cardiovasculares. Conceptos de alto rendimiento 1. Una persona puede tener un nivel elevado de ácido úrico en suero sin experimentar necesa riamente un ataque de gota. La mayoría de los pacientes con hiperuricemia nunca desarrolla rán gota. A menudo, un acontecimiento pre cipitante como una indiscreción dietética, el alcohol y la deshidratación inician un ataque. FIGURA 8-10 Cálculos de ácido úrico en el riñón. (De Capriotti T. Pathophysiology Made Incredibly Visual . 3rd ed. Lippincott Williams & Wilkins; 2016, figura 10.38.) Copyright ataque convenció al paciente de que estaba justi © sobre la indiscreción dietética y el abuso del alco 2024 Wolters resuelto el ataque, se añade el inhibidor de la xan Kluwer, en el pie afectado; se le trata con una rápida reduc

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