9788419284617_Howley.Virus de ARN

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Incluye eBook

7.ª EDICIÓN Virus de ARN VIROLOGÍA VOLUMEN 3: Fields

EDITORES EN JEFE Peter M. Howley David M. Kinpe

EDITORES ASOCIADOS Blossom A. Damania Jeffrey I. Cohen Sean P. Whelan Eric O. Freed

7. a EDICIÓN

Fields VIROLOGÍA Virus de ARN DIRECTORES DE LA EDICIÓN Peter M. Howley, MD VOLUMEN 3

David M. Knipe, PhD Higgins Professor of Microbiology and Molecular Genetics Head, Harvard Program in Virology Department of Microbiology Blavatnik Institute

Shattuck Professor of Pathological Anatomy Departments of Immunology and Pathology

Harvard Medical School Boston, Massachusetts

EDITORES ASOCIADOS DE LOS VOLÚMENES

Blossom Damania, PhD Boshamer Distinguished Professor

Sean P. J. Whelan, PhD Marvin A. Brennecke Distinguished Professor Chair, Molecular Microbiology School of Medicine Washington University in St. Louis St. Louis, Missouri Eric O. Freed, PhD HIV Dynamics and Replication Program Center for Cancer Research National Cancer Institute Frederick, Maryland

Vice Dean for Research, School of Medicine Department of Microbiology and Immunology University of North Carolina at Chapel Hill Chapel Hill, North Carolina Jeffrey I. Cohen, MD Chief, Laboratory of Infectious Diseases National Institute of Allergy and Infectious Diseases National Institutes of Health Bethesda, Maryland EDITOR ASOCIADO Lynn Enquist, PhD Henry L. Hillman Professor of Molecular Biology Department of Molecular Biology Princeton University Princeton, New Jersey

Av. Carrilet, 3, 9. a planta, Edificio D - Ciutat de la Justícia 08902 L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona (España) Tel.: 93 344 47 18 Fax: 93 344 47 16 e-mail: consultas@wolterskluwer.com Revisión científica Bardo Andrés Lira Mendoza Especialista en Medicina de Urgencias, diplomado en Medicina de Aviación. Adscrito al Servicio de Urgencias del Hospital General de Zona 32, IMSS, México. Javier Ignacio Sánchez Villamil Doctor en Ciencias (Biología Celular). Profesor Titular C, Centro de Investigación en Ciencia Aplicada y Tecnología Avanzada (CICATA), Unidad-Morelos del Instituto Politécnico Nacional, México. Daniel Tapia Treviño Doctor en Microbiología e Inmunología. Senior Scientist, Regeneron Pharmaceuticals, Estados Unidos. Benjamín Valente-Acosta Master in Science, Tropical Medicine and International Health. Staff Physician, The American British Cowdray Medical Center, México.

Traducción: Doctores de Palabras Dirección editorial: Carlos Mendoza

Editora de desarrollo: Cristina Segura Flores Gerente de mercadotecnia: Pamela González Cuidado de la edición: Doctores de Palabras Maquetación: Doctores de Palabras Adaptación de portada: ZasaDesign / Alberto Sandoval Impresión: Quad, Reproducciones Fotomecánicas / Impreso en México

Se han adoptado las medidas oportunas para confirmar la exactitud de la información presentada y describir la práctica más aceptada. No obstante, los autores, los redactores y el editor no son responsables de los errores u omisiones del texto ni de las consecuencias que se deriven de la aplicación de la información que incluye, y no dan ninguna garantía, explícita o implícita, sobre la actualidad, integridad o exactitud del contenido de la publicación. Esta publicación contiene información general relacionada con tratamientos y asistencia médica que no debería utilizarse en pacientes individuales sin antes contar con el consejo de un profesional médico, ya que los tratamientos clínicos que se describen no pueden considerarse recomendaciones absolutas y universales. El editor ha hecho todo lo posible para confirmar y respetar la procedencia del material que se reproduce en este libro y su copyright. En caso de error u omisión, se enmendará en cuanto sea posible. Algunos fármacos y productos sanitarios que se presentan en esta publicación solo tienen la aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) para uso limitado al ámbito experimental. Compete al profesional sanitario averiguar la situación de cada fármaco o producto sanitario que pretenda utilizar en su práctica clínica, por lo que aconsejamos consultar con las autoridades sanitarias competentes. Derecho a la propiedad intelectual (C. P. Art. 270) Se considera delito reproducir, plagiar, distribuir o comunicar públicamente, en todo o en parte, con ánimo de lucro y en perjuicio de terceros, una obra literaria, artística o científica, o su transformación, interpretación o ejecución artística fijada en cualquier tipo de soporte o comunicada a través de cualquier medio, sin la autorización de los titulares de los correspondientes derechos de propiedad intelectual o de sus cesionarios. Reservados todos los derechos. Copyright de la edición en español © 2023 Wolters Kluwer ISBN de la edición en español: 978-84-19284-61-7 Depósito legal: M-2230-2023 Edición en español de la obra original en lengua inglesa Fields. Virology. RNA Viruses , 7. a ed, editada por Peter M. Howley y David M. Knipe

Two Commerce Square 2001 Market Street Philadelphia, PA 19103 ISBN de la edición original: 978-1-9751-1260-8

Colaboradores

Peter L. Collins, PhD Principal Investigator (Retired) RNA Viruses Section Laboratory of Infectious Diseases National Institute of Allergy and Infectious Diseases National Institutes of Health Bethesda, Maryland Valerie Cortez, PhD, MS Assistant Professor Department of Molecular, Cell & Developmental Biology University of California, Santa Cruz Santa Cruz, California Sue E. Crawford, PhD Assistant Professor Department of Molecular Virology and Microbiology Baylor College of Medicine Houston, Texas Terence S. Dermody, MD Vira I. Heinz Distinguished Professor and Chair of Pediatrics Professor of Microbiology and Molecular Genetics University of Pittsburgh School of Medicine Physician-in-Chief and Scientific Director UPMC Children’s Hospital of Pittsburgh Pittsburgh, Pennsylvania Ronald C. Desrosiers, PhD Professor University of Miami Miller School of Medicine Miami, Florida Siyuan Ding, PhD Assistant Professor Department of Molecular Microbiology School of Medicine Washington University in St. Louis St. Louis, Missouri W. Paul Duprex, PhD Director, Center for Vaccine Research Professor of Microbiology and Molecular Genetics Center for Vaccine Research University of Pittsburgh Pittsburgh, Pennsylvania Mary K. Estes, PhD Distinguished Service Professor Molecular Virology and Microbiology and Medicine Baylor College of Medicine Houston, Texas

Larry J. Anderson, MD Professor of Infectious Diseases Department of Pediatrics Emory University School of Medicine and Children’s Healthcare of Atlanta Atlanta, Georgia Udeni B. R. Balasuriya, BVSc, MS, PhD, FSLCVS Professor of Virology and Director Louisiana Animal Disease Diagnostic Laboratory Department of Pathobiological Science School of Veterinary Medicine

Louisiana State University Baton Rouge, Louisiana Charles R. M. Bangham, ScD, FRS, FMedSci Co-director Institute of Infection Imperial College, United Kingdom John H. Beigel, MD Associate Director for Clinical Research Division of Microbiology and Infectious Diseases National Institute of Allergy and Infectious Diseases National Institutes of Health Bethesda, Maryland Louis-Marie Bloyet, PhD Instructor Department of Molecular Microbiology School of Medicine Washington University in St. Louis St. Louis, Missouri Thomas Briese, PhD Associate Professor Department of Epidemiology Associate Director Columbia University New York, New York Ursula J. Buchholz, PhD Chief RNA Viruses Section Laboratory of Infectious Diseases National Institute of Allergy and Infectious Diseases National Institutes of Health Bethesda, Maryland Center for Infection and Immunity Mailman School of Public Health

Colaboradores

David T. Evans, PhD Professor

Brenda G. Hogue, MEd, PhD Professor Biodesign Institute

Pathology and Laboratory Medicine University of Wisconsin-Madison Madison, Wisconsin Ying Fang, PhD Professor Department of Pathobiology University of Illinois at Urbana-Champaign Urbana, Illinois Eric O. Freed, PhD HIV Dynamics and Replication Program

School of Life Sciences Arizona State University Tempe, Arizona Daniel R. Kuritzkes, MD Chief, Division of Infectious Diseases; Harriet Ryan Albee Professor of Medicine Division of Infectious Diseases Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School Boston, Massachusetts Robert LeDesma, PhD Department of Molecular Biology Princeton University Princeton, New Jersey Julian L. Leibowitz, MD, PhD Professor and MD/PhD Program Director Department of Microbial Pathogenesis and Immunology Texas A&M University College of Medicine Bryan, Texas Stanley M. Lemon, MD Professor Departments of Medicine and Microbiology & Immunology

Center for Cancer Research National Cancer Institute Frederick, Maryland James E. Gern, MD Professor of Pediatrics and Medicine University of Wisconsin School of Medicine and Public Health Madison, Wisconsin Stephen P. Goff, PhD Higgins Professor of Biochemistry Department of Biochemistry and Molecular Biophysics Department of Microbiology and Immunology Columbia University Medical Center New York, New York Stephen A. Goldstein, PhD Postdoctoral Research Associate Department of Human Genetics University of Utah School of Medicine Salt Lake City, Utah Harry B. Greenberg, MD Professor and Associate Dean of Research Professor of Medicine and Microbiology and Immunology Stanford University Stanford, California Diane E. Griffin, MD, PhD University Distinguished Service Professor W. Harry Feinstone Department of Molecular Microbiology and Immunology Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health Baltimore, Maryland Ottmar Herchenröder, PhD Research Scientist Institute of Experimental Gene Therapy and Cancer Research Rostock University Medical Center Rostock, Germany Christiane Herden, Prof Dr habil Full Professor

UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center The University of North Carolina at Chapel Hill Chapel Hill, North Carolina Dirk Lindemann, PhD Professor of Molecular Virology Institute of Medical Microbiology and Virology Medical Faculty Carl Gustav Carus University Hospital Carl Gustav Carus Technische Universität Dresden Dresden, Germany W. Ian Lipkin, MD John Snow Professor of Epidemiology and Director

Center for Infection and Immunity Mailman School of Public Health Professor of Pathology and Neurology College of Physicians & Surgeons

Institute of Veterinary Pathology Justus-Liebig-University Giessen Giessen, Germany Tom C. Hobman, PhD, FCAHS Professor Department of Cell Biology Columbia University New York, New York Masao Matsuoka, MD, PhD Professor Department of Hematology, Rheumatology, and Infectious Diseases Faculty of Life Sciences, Kumamoto University Kumamoto, Japan Asuncion Mejias, MD, PhD, MsCS Associate Professor of Pediatrics The Ohio State University College of Medicine Pediatrics, Division of Infectious Diseases Abigail Wexner Research Institute at Nationwide Children’s Hospital Columbus, Ohio Copyright © 2024 Wolters Kluwer, Inc. Unauthorized reproduction of the content is prohibited. University of Alberta Edmonton, Canada

vii

Colaboradores

Melanie Ott, MD, PhD Director, Senior Investigator Gladstone Institute of Virology

Steven A. Rubin, PhD Sr. Director, Global Regulatory Affairs GSK Rockville, Maryland Stacey Schultz-Cherry, PhD Full Member

Senior Vice President Gladstone Institutes University of California San Francisco San Francisco, California Ann C. Palmenberg, PhD Professor Department of Biochemistry Institute for Molecular Virology University of Wisconsin-Madison Madison, Wisconsin John S. L. Parker, BVMS, PhD Associate Professor of Virology Baker Institute for Animal Health Cornell University Ithaca, New York Alexander Ploss, PhD Associate Professor of Molecular Biology Department of Molecular Biology

Department of Infectious Diseases St. Jude Children’s Research Hospital Senior Associate Dean St. Jude Children’s Research Hospital Graduate School of Biomedical Sciences Memphis, Tennessee Eileen P. Scully, MD, PhD Assistant Professor of Medicine Department of Medicine, Division of Infectious Diseases Johns Hopkins University Baltimore, Maryland Barbara Sherry, PhD Professor and Department Head Department of Molecular Biomedical Sciences Raleigh, North Carolina Eric J. Snijder, PhD Professor of Molecular Virology Department of Medical Microbiology Leiden University Medical Center Leiden, The Netherlands Timothy M. Uyeki, MD, MPH, MPP Chief Medical Officer Influenza Division, National Center for Immunization and Respiratory Diseases Centers for Disease Control and Prevention Atlanta, Georgia College of Veterinary Medicine North Carolina State University

Princeton University Princeton, New Jersey Linda J. Rennick, PhD Research Assistant Professor of Microbiology and Molecular Genetics Center for Vaccine Research Jürgen A. Richt, DVM, PhD Regents Distinguished Professor Department of Diagnostic Medicine/Pathology College of Veterinary Medicine Kansas State University Manhattan, Kansas Monica J. Roth, PhD Merck Research Laboratory Professor in Clinical Pharmacology Department of Pharmacology Rutgers-Robert Wood Johnson Medical School Piscataway, New Jersey Polly Roy, OBE, FMedSci, FRSB, PhD, MSc Professor of Virology Department of Infection Biology London School of Hygiene and Tropical Medicine London, United Kingdom University of Pittsburgh Pittsburgh, Pennsylvania

Susan R. Weiss, PhD Professor and Vice Chair Department of Microbiology Perelman School of Medicine

University of Pennsylvania Philadelphia, Pennsylvania Sean P. J. Whelan, PhD Marvin A. Brennecke Distinguished Professor Chair, Molecular Microbiology School of Medicine Washington University in St. Louis St. Louis, Missouri

Prefacio

7. a edición de Fields. Virología , titulado Virus emergentes , se publicó a finales del año 2020, y el segundo, Virus de ADN , en el 2022. Este tercer volumen, Virus de ARN , fue editado principalmente por Eric O. Freed, Jeffrey I. Cohen, Blossom Damania, Peter M. Howley, David M. Knipe y Sean P. J. Whelan. Desde la edición anterior, se han pro ducido avances rápidos y continuos en la virología y todos los capítu los del volumen sobre los virus de ARN son completamente nuevos o se han actualizado considerablemente para reflejar estos avances. En esta 7. a edición, hemos optado por destacar las referencias importan tes publicadas desde la última edición, manteniendo al mismo tiempo los clásicos más antiguos. Se sigue haciendo hincapié en los virus de importancia e interés médico, pero se describen otros virus en casos concretos en los que se sabe más sobre sus mecanismos de replicación o patogénesis. Queremos dar las gracias a Patrick Waters, de la Facul tad de Medicina de Harvard, y a todos los miembros del personal edi torial de Wolters Kluwer por todas sus importantes contribuciones a la preparación de este libro.

A principios de la década de 1980, Bernie Fields tuvo la idea de un libro de texto de referencia sobre virología que combinara los aspec tos moleculares de la replicación vírica con las manifestaciones clínicas de las infecciones. Este panorama amplio de la virología reflejaba la propia investigación de Bernie, que aplicaba los análisis moleculares y genéticos al estudio de la patogénesis vírica, lo que aportaba una parte importante de los cimientos del campo de la patogénesis molecular. Bernie dirigió la publicación de las tres primeras ediciones de Viro logía , pero por desgracia falleció poco después de que la 3. a edición entrara en producción. La 3. a edición se convirtió en Fields. Virología en su memoria y es adecuado que el libro siga llevando su nombre. Con la 7. a edición de Fields. Virología se han introducido una serie de cambios y mejorías. El formato de publicación ha pasado de ser un libro de dos volúmenes publicado cada 5 o 6 años a una publicación anual que comprende aproximadamente una cuarta parte de los capí tulos organizados por categorías. La publicación anual ofrece tanto un volumen del libro físico como, sobre todo, un libro electrónico con una plataforma mejorada. Al utilizar el formato de libro electrónico, nuestra expectativa es que cada capítulo pueda actualizarse fácilmente cuando se produzcan avances importantes, brotes, etcétera. El consejo editorial organizó la serie de cuatro volúmenes para la 7. a edición, que consistirá en los tomos de Virus emergentes , Virus de ADN , Virus de ARN y Fundamentos de virología , que se publicarán anualmente, con la expectativa de que los temas tengan un ciclo aproximado de 4 años, creando una publicación anualizada y actualizada. Cada volumen con tendrá aproximadamente 20 capítulos. El primer volumen de esta

David M. Knipe, PhD Peter M. Howley, MD Jeffrey I. Cohen, MD Blossom Damania, PhD Lynn Enquist, PhD Eric O. Freed, PhD Sean P. J.Whelan, PhD

viii

Introducción

Virus de ARN es el tercer volumen de la 7. a edición de Fields. Virolo gía . Los dos primeros volúmenes, Virus emergentes y Virus de ADN , se publicaron en el 2020 y el 2022, respectivamente. El próximo volumen, Fundamentos de virología , se publicará en el 2024. Desde la 6. a edición, publicada en el año 2013, se han producido rápidos y continuos avances en el campo de la virología y todos los capítulos del volumen Virus de ARN son completamente nuevos o se han actuali zado de forma considerable para reflejar estos avances. En esta 7. a edi ción, hemos optado por destacar las referencias importantes publicadas desde la última edición, manteniendo al mismo tiempo los clásicos más antiguos. Este volumen abarca todos los virus de ARN de importancia médica, incluidos los que infectan a los seres humanos y a los anima les. Los virus de ARN de plantas, insectos y bacterias se incluirán en el cuarto volumen de la 7. a edición, Fundamentos de virología . Además de las familias de virus de ARN, en este volumen se plantean varias cuestiones temáticas al analizar este tipo de virus. Al igual que los virus de ADN, varios de los virus de ARN se asocian con infecciones persis tentes y, en consecuencia, se relacionan directa o indirectamente con el cáncer. Este volumen incluye capítulos que detallan los principales avances en nuestra comprensión de la biología molecular y la patogé nesis de la enfermedad asociada con el virus de la inmunodeficiencia

humana. En el primer volumen, Virus emergentes , se incluyeron capí tulos sobre una serie de virus de ARN que, a excepción de dos nuevos capítulos sobre el coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave de tipo 2 (SARS-CoV-2), no se incluyen en este tercer volumen. Observa mos que el capítulo de Coronaviridae en el volumen de Virus emergen tes se publicó apenas unos meses antes de la actual pandemia y, por lo tanto, no incluyó el SARS-CoV-2. La organización de los capítulos de esta edición es similar a la de las ediciones anteriores. Para la mayoría de los virus, hay un único capítulo que combina los aspectos básicos y clínicos del virus. Para varios de los virus, la virología básica relacionada con la replicación y la patogénesis víricas se dividen en dos capítulos. En el volumen Virus de ARN , esto incluye los retrovirus, los virus de la inmunodeficiencia humana y el SARS-CoV-2. Agradecemos a Eric O. Freed, Jeffrey I. Cohen, Blossom Damania y Sean S. P. Whelan, quienes participaron en la elaboración de este volumen. También agradecemos a los autores de los capítulos que los han actualizado para este volumen y a los nue vos autores que se han unido a nuestro esfuerzo continuo por ofrecer un recurso completo de virología.

Peter M. Howley David M. Knipe

Contenido

Colaboradores v Prefacio viii

Ortorreovirus

318

Terence S. Dermody • John S. L. Parker • Barbara Sherry

Introducción

Rotavirus

362

Rinovirus

Sue E. Crawford • Siyuan Ding • Harry B. Greenberg • Mary K. Estes

James E. Gern • Ann C. Palmenberg

Orbivirus

414

Hepatovirus Stanley M. Lemon

Polly Roy

Virus de la hepatitis E Robert LeDesma • Alexander Ploss

443

Astrovirus

Valerie Cortez • Stacey Schultz-Cherry

Retroviridae

465

Virus de la rubéola

Stephen P. Goff • Monica J. Roth

Tom C. Hobman

Virus de la leucemia de los linfocitos T humanos de tipos 1 y 2 Charles R. M. Bangham • Masao Matsuoka Virus de la inmunodeficiencia humana: replicación

Arterivirus

104

Ying Fang • Eric J. Snijder • Udeni B. R. Balasuriya

527

Bornaviridae 131 W. Ian Lipkin • Christiane Herden • Jürgen A. Richt • Thomas Briese Rhabdoviridae 161 Sean P. J. Whelan • Louis-Marie Bloyet

558

Melanie Ott • Eric O. Freed

HIV-1: patogénesis, manifestaciones clínicas y tratamiento Eileen P. Scully • Daniel R. Kuritzkes

Virus de la parotiditis 206 Steven A. Rubin • Linda J. Rennick • W. Paul Duprex

618

Virus del sarampión

228

Diane E. Griffin

Lentivirus no humanos Ronald C. Desrosiers • David T. Evans

648

Virus respiratorio sincitial y metaneumovirus Ursula J. Buchholz • Larry J. Anderson • Peter L. Collins • Asuncion Mejias

267

Espumavirus

679

Dirk Lindemann • Ottmar Herchenröder

Contenido

Coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave de tipo 2 Stephen A. Goldstein • Brenda G. Hogue • Julian L. Leibowitz • Susan R. Weiss

SARS-CoV-2/COVID-19: manifestaciones clínicas, prevención y tratamiento John H. Beigel • Timothy M. Uyeki

706

741

Índice alfabético de materias 785

Coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave de tipo 2

21 CAPÍTULO

Stephen A. Goldstein • Brenda G. Hogue • Julian L. Leibowitz • Susan R. Weiss

cultivos traqueales humanos y luego fueron adaptados para crecer en ratones lactantes. Las primeras publicaciones sugerían que los HCoV podían estar asociados con enfermedades entéricas, 104,172 así como con la esclerosis múltiple, 104,260 pero ninguna de las dos asociaciones ha sido confirmada. Desde entonces, se han realizado numerosas investigaciones sobre los mecanismos básicos de la replicación de los coronavirus, como el ingreso en las células, la fusión intercelular, la síntesis de ARN mensa jero (mRNA, messenger RNA ), la expresión de proteínas y las interac ciones hospedero-virus, incluidas las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas. La mayoría de estos estudios se realizaron con el modelo del coronavirus murino mediante el virus de la hepatitis del ratón (MHV, mouse hepatitis virus ), el virus de la bronquitis infecciosa aviar (IBV, infectious bronchitis virus ) y el coronavirus bovino. Todos estos sistemas se prestaban más a los estudios de la biología molecular que los virus humanos, ya que era más difícil trabajar con estos en cultivos celulares y no existían modelos animales útiles para los virus humanos. A finales del 2002, el SARS-CoV apareció en el sur de China, causando una epidemia, conmocionando a los virólogos especialistas en coronavirus ante la realidad de que los miembros de esta familia podían ser agentes causantes de enfermedades respiratorias extrema damente letales en humanos y, además, dando a conocer los corona virus al público en general (fig. 21-1A). El SARS-CoV desapareció al cabo de 6 o 7 meses, pero durante este tiempo causó 8069 infeccio nes y 774 muertes. En los años posteriores a la epidemia del síndrome respiratorio agudo grave (SARS, severe acute respiratory syndrome ), se descubrió que los murciélagos eran hospederos de muchos coro navirus relacionados con el SARS ( SARSr-CoV, SARS-related corona viruses ) 197,210 y que el SARS-CoV se transmitía probablemente a los humanos a través de un hospedero intermediario: la civeta de las pal meras común. Tras la epidemia del SARS, se identificaron otros dos HCoV, NL63 299 y HKU1, 198 causantes de síntomas respiratorios ( véase fig. 21-1A). Unos 10 años más tarde, en el 2012, el coronavirus del sín drome respiratorio de Oriente Medio (MERS-CoV, Middle East respi ratory syndrome coronavirus ), más mortal, apareció en Arabia Saudí. También se descubrió que este virus tiene su origen en los murciéla gos, así como que tiene un reservorio en un animal intermediario, el camello, y sigue propagándose de este al ser humano ( véase fig. 21-1A). Aunque es menos transmisible entre humanos, el MERS-CoV tiene una mayor tasa de mortalidad y sigue causando infecciones en humanos (https://Orf.who.int/emergencies/disease-outbreak-news/ item/2021-DON317). A finales del 2019, apareció un virus similar al SARS-CoV en Wuhan (China), lejos del lugar donde se produ jeron las primeras infecciones por el SARS-CoV ( véase fig. 21-1A). El SARS-CoV-2, causante de la enfermedad coronavírica de 2019 (COVID-19, coronavirus disease 2019 ), produce una enfermedad res piratoria grave con una tasa de letalidad inferior a la del SARS-CoV,

Historia de los coronavirus humanos Evolución de los virus relacionados con el SARS-CoV-2 Estructura filogenética de los coronavirus relacionados con el síndrome respiratorio agudo grave Origen y evolución del SARS-CoV Historia evolutiva del SARS-CoV-2 Evolución del uso de la enzima convertidora de la angiotensina I de tipo 2 por los SARSr-CoV Impulso de la diversificación de los virus del linaje del SARS-CoV-2 mediante la recombinación Replicación y proteínas estructurales del SARS-CoV-2 Proteína de la espícula

Proteína de la membrana Proteína de la envoltura Proteína de la nucleocápside Ensamblaje y liberación del SARS-CoV-2 Proteínas no estructurales del SARS-CoV-2

Nsp1 Nsp2 Nsp3 Nsp4 y nsp6 Nsp5

Complejo de la replicasa: nsp7-nsp16 Proteínas accesorias del SARS-CoV-2

ORF3a ORF3b ORF6

ORF7a ORF7b ORF8 ORF9b Virus recombinantes

Variantes del SARS-CoV-2: transmisión y evasión inmunitaria SARS-CoV-2: transmisión secundaria a animales silvestres y domésticos

HISTORIA DE LOS CORONAVIRUS HUMANOS Aunque el primer coronavirus humano (HCoV, human coronavirus ) extremadamente letal, el coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV, severe acute respiratory syndrome coronavirus ), se identificó a finales del 2002, los coronavirus respiratorios humanos se habían aislado más de 50 años atrás. El HCoV-229E y las cepas relacionadas se aislaron en cultivos celulares de intestino embrio nario humano. El HCoV-OC43 y virus relacionados se aislaron de

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707

CAPÍTULO 21 • Coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave de tipo 2

Betacoronavirus ( véase fig. 21-1B). 62 Este grupo SARSr-CoV era desco nocido antes de la epidemia de SARS-CoV, pero ahora se sabe que incluye al menos varios cientos de virus 143,196 presentes no solo en toda China, sino también en el Sudeste Asiático, 383 Japón, 259 Corea del Sur, 201 Europa 81 y el África subsahariana. 291,396 Evidentemente, los SARSr-CoV no están estrechamente restringidos desde un punto de vista geográ fico, aunque sigue sin estar claro el grado de preocupación para la salud pública proveniente de los diferentes reservorios víricos. Los dos brotes de SARSr-CoV del siglo se han producido en la China continental. Estructura filogenética de los coronavirus relacionados con el síndrome respiratorio agudo grave En el periodo transcurrido desde la aparición del SARS-CoV (que se detalla más adelante), se han descrito docenas de genomas com pletos relacionados y genomas parciales adicionales, en gran parte mediante análisis metagenómicos. Las secuencias del SARSr-CoV se han identificado principalmente en Asia oriental, incluyendo Japón, Corea del Sur, China, Tailandia y Camboya. Según la distri bución geográfica de las especies reservorio, principalmente murcié lagos del género Rhinolophus , estos virus circulan seguramente en otros sitios del Sudeste Asiático. Además, en Europa y África se han identificado coronavirus lejanamente relacionados con el SARS. Su amplia distribución sugiere un origen antiguo de este grupo de virus. En un estudio realizado en el 2021 por Wells y cols . 396 se llevó a cabo un análisis filogenético de la región codificante de la ARN-polimerasa dependiente de ARN (RdRp, RNA-dependent RNA polymerase ) del ORF1ab (descrito en detalle más adelante) y se identificaron cinco linajes distintos dentro de la especie SARSr-CoV (fig. 21-2).

aunque se propaga más rápidamente, a veces a partir de individuos asintomáticos en todo el mundo. Desde su aparición, el SARS-CoV-2 ha causado la mayor y más grave pandemia mundial desde la pandemia de gripe de 1918. Aún no se entiende del todo por qué este virus, simi lar al SARS-CoV, pudo propagarse con mayor facilidad hasta causar la pandemia mundial. Los coronavirus se dividen en cuatro géneros denominados alfa , beta , gamma y delta . Todos los géneros tienen organizaciones genó micas similares (proteínas estructurales y no estructurales, incluidas las proteínas de la replicasa), pero difieren en sus proteínas acceso rias no esenciales, que a menudo están implicadas en la evasión o el antagonismo de las respuestas de las células hospederas. Los HCoV menos patógenos se agrupan en el género Alfacoronavirus (229E, NL63 y virus relacionados) o en el género Betacoronavirus (fig. 21-1B). Este último género se divide a su vez en subgrupos y linajes en función del parentesco filogenético. Estos incluyen el embeco no altamente patógeno o linaje a (OC43, HKU-1), el sarbeco altamente patógeno o linaje b (SARS-CoV, SARS-CoV-2 y coronavirus relacionados con los murciélagos) y el merbeco o linaje c (MERS-CoV y coronavirus rela cionados con los murciélagos) ( véase fig. 21-1B). EVOLUCIÓN DE LOS VIRUS RELACIONADOS CON EL SARS-CoV-2 El descubrimiento del SARS-CoV-2 y la pandemia subsiguiente 439 han puesto la atención en la evolución y los orígenes de este linaje vírico. El SARS-CoV-2 y el SARS-CoV epidémico del 2002-2003 perte necen a la especie SARSr-CoV del subgénero Sarbecovirus del género

FIGURA 21-1 A. Cronología de la detección de coronavirus humanos (HCoV). Los HCoV del resfriado común HCoV-OC43 y HCoV-229E se conocen desde la década de 1960; el HCoV-NL63 y el HCoV-HKU-1 se identificaron en el 2004-2005. El primer HCoV extremadamente patógeno, el SARS-CoV, se identificó en el 2002, el MERS-CoV en el 2012 y el SARS-CoV-2 en el 2019. B. Estructura del genoma de los HCoV. Los HCoV se encuentran en el género Alfavirus y en tres linajes de Betacoronavirus : embeco (linaje a), sarbeco (linaje b) y merbeco (linaje c). Los genomas tienen extremos 5 ′ con capuchón y secuencias líder ( L ). Las barras intergénicas cortas de color marrón claro son secuencias reguladoras de la transcripción (TRS, transcriptional regulatory sequences ), que marcan el sitio de inicio de la transcripción de cada ARN mensajero subgenómico. Todos los coronavirus codifican 16 proteínas no estructurales (nsp) en los marcos de lectura abiertos 1a y 1b en 5 ′ . Los genes que codifican proteínas estructurales están dispuestos en la porción 3 ′ del genoma en el orden spike ( S ), membrana pequeña ( E ), membrana ( M ) y nucleocápside ( N ). Los genes accesorios específicos de cada linaje se encuentran intercalados entre los genes estructurales ( barras marrón oscuro ). El ORF8 del SARS-CoV evolucionó a ORF8a y ORFb, pero permanece como un ORF8 intacto en el SARS-CoV-2 (como se muestra en la figura) (creada por Alejandra Fausto con Biorender.com). Copyright © 2024 Wolters Kluwer, Inc. Unauthorized reproduction of the content is prohibited.

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Virología. Volumen 3. Virus de ARN

FIGURA 21-2 Árbol filogenético de la ARN-polimerasa dependiente de ARN (RdRp). Árbol filogenético de máxima verosimilitud de la región codificante de la RdRp del ORF1ab . Este árbol mostró la segregación de los coronavirus relacionados con el SARS ( SARSr-CoV ) en cinco linajes de la RdRp, con el SARS-CoV y el SARS-CoV-2 definiendo cada uno dos linajes ampliamente divergentes. Los virus capaces de emplear la enzima convertidora de la angiotensina I de tipo 2 humana aparecen en negrita . Para construir el árbol, se obtuvieron secuencias representativas de SARSr CoV de GenBank o GISAID y se alinearon con la región codificante de la RdRp del SARS-CoV-2 usando MAFFT. A continuación, se dedujo un árbol utilizando FastTree.

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CAPÍTULO 21 • Coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave de tipo 2

divergentes de las ortólogas codificadas por sus parientes más cercanos, lo que indica una recombinación. El ORF8 del SARS-CoV experi mentó una famosa deleción de 29 nucleótidos, con lo que se dividió en dos marcos de lectura abiertos (ORF, open reading frames ), al prin cipio de la epidemia humana. 261 Un informe exhaustivo del 2017 de un estudio de muestreo de murciélagos realizado por el Instituto de Virología de Wuhan informó sobre SARSr-CoV de murciélagos con genes ORF8 casi idénticos a los del SARS-CoV, mientras que otros virus como el BtCoV/WIV1 estaban más estrechamente relacionados con el SARS-CoV en otras regiones del genoma. 143 El mismo estudio identificó el primer pariente cercano del ORF3b de SARSr-CoV en un murciélago con un genoma diferente del ORF8 del SARS-CoV, lo que indica que múltiples acontecimientos de recombinación produjeron el virus progenitor inmediato del SARS-CoV, que, sin embargo, no se ha identificado en un reservorio natural. Historia evolutiva del SARS-CoV-2 A pesar del intenso muestreo de poblaciones de murciélagos en busca de SARSr-CoV entre el 2003 y el 2019, el linaje del SARS-CoV-2 per maneció en gran medida sin descubrir hasta principios del 2020. El genoma del SARS-CoV-2 se publicó por primera vez en Virological.org el 10 de enero del 2020 y se caracterizó con mayor detalle al mes siguiente. 440 Este estudio también proporcionó la primera compren sión de los orígenes evolutivos del virus pandémico, describiendo un virus, el BtCoV/RaTG13, con aproximadamente un 96% de identidad nucleotídica con el SARS-CoV-2, una similitud comparable a la del SARS-CoV y su pariente conocido más cercano. Una secuencia par cial de la RdRp del BtCoV/RaTG13 fue publicada previamente en el 2016 como un posible nuevo linaje dentro de la especie SARSr-CoV. 103 La muestra que contenía esta secuencia vírica se obtuvo de un mur ciélago del género Rhinolophus affinis en una mina abandonada en la provincia de Yunnan, en el sur de China, la misma región en la que se han identificado los parientes más cercanos del SARS-CoV, aunque más al sur. Estos virus presentan solo entre un 79 y un 80% de iden tidad nucleotídica con el SARS-CoV en todo el genoma y constituyen un nuevo linaje de la especie SARSr-CoV . Desde el descubrimiento inicial del SARS-CoV-2, se han iden tificado muchas otras secuencias genómicas víricas de este linaje en muestras obtenidas previamente ( véase fig. 21-2). Poco después de la caracterización genómica completa del SARS-CoV-2 en febrero del 2020, se identificaron secuencias víricas relacionadas en pangolines incautados en operaciones contra el tráfico de especies en las provin cias chinas meridionales de Guangxi y Guangdong. En particular, una secuencia de un pangolín incautado en la provincia de Guangdong produjo una secuencia genómica completa que presentaba una iden tidad elevada ( > 90%) con el SARS-CoV-2 y una identidad aún mayor con el SARS-CoV-2 en el RBD de la proteína S que con el BtCoV/RaTG13, conservándose los seis residuos críticos para la unión a la ACE2. 192,384,408 A pesar de la aparente asociación de los virus simi lares al SARS-CoV-2 con los pangolines, sigue sin estar claro si estos últimos son un hospedero reservorio o si se infectan incidentalmente durante el tráfico de animales silvestres. En un estudio realizado entre el 2009 y el 2019 en Malasia, se tomaron muestras de más de 300 pan golines que fueron comerciados y no se encontraron pruebas de infec ción por coronavirus. 202 En cambio, se han incautado pangolines con indicios de infección por coronavirus al final de la cadena de tráfico en redes de tráfico en Tailandia y el sur de China; en algunos casos, estos animales han mostrado indicios de enfermedad pulmonar grave, 408 lo que sugiere que, al menos en condiciones de estrés, los pangolines son susceptibles a la enfermedad causada por estos virus.

Cuatro de ellos se distribuyen por Asia Oriental, mientras que el quinto comprende los SARSr-CoV africano y europeo. En particular, tres de los linajes asiáticos pertenecen a subramas dentro de una única rama, incluidos el SARS-CoV y los virus relacionados. Los virus simi lares al SARS-CoV-2 se encuentran en una rama distante y presentan una distancia genética superior al 10% en la RdRp con respecto a los virus similares al SARS-CoV; están a una distancia comparable a la de los virus europeos y africanos, mientras que las posiciones filogenéti cas relativas de los virus de África y Europa y de los virus similares al SARS-CoV-2 siguen siendo algo inciertas. Esto sugiere que la división entre las ramas del SARS-CoV y del SARS-CoV-2 ocurrió hace bas tante tiempo a pesar del uso de un receptor común (la enzima conver tidora de la angiotensina I de tipo 2 [ACE2, angiotensin I-converting enzyme 2 ]), posiblemente hace cerca de 1000 años. 396 El SARS-CoV y el SARS-CoV-2 están mucho más emparentados con diferentes virus que no utilizan la ACE2 que entre sí, lo que sugiere una compleja his toria evolutiva de las proteínas de la espícula (S, spike ) de unión a la ACE2. Curiosamente, el NL63, un alfacoronavirus, también emplea la ACE2 como su receptor, 251 lo que indica que el uso del receptor no siempre es útil para determinar el parentesco de los virus. ORIGEN Y EVOLUCIÓN DEL SARS-CoV Aunque el origen definitivo del SARS-CoV-2 sigue siendo descono cido, el ejemplo histórico del SARS-CoV proporciona un contexto y una orientación valiosos, dado el probable nicho ecológico simi lar que ocupan ambos virus. La epidemia del SARS-CoV comenzó como un conglomerado de casos inusuales de neumonía en la pri mavera del 2003 en Hong Kong, 200,369 y retrospectivamente se deter minó que había comenzado el otoño anterior en Guangdong, en la China continental. 434 Mediante microscopía electrónica (ME) y aná lisis genómicos, se identificó un coronavirus como agente causal de estos brotes. 82.285 Finalmente, se registraron más de 8000 casos y casi 800 muertes por el SARS-CoV en todo el mundo (https://Orf.who. int/publications/m/item/summary-of-probable-sars-cases-with-onset of-illness-from-1-november-2002-to-31-july-2003). Los investigadores de campo determinaron rápidamente que los pequeños mamíferos en los mercados de animales vivos, pero no en las granjas rurales, estaban infectados, lo que sugiere que eran hospederos intermediarios y no un reservorio. 123 En el 2005, se habían identificado virus relacionados con el SARS-CoV en murciélagos del género Rhi nolophus (murciélagos de herradura) en la China continental, 210 lo que los estableció como hospederos reservorios de estos virus. Aunque rápi damente se identificaron numerosos virus con una identidad nucleo tídica superior al 90% en similitud con el SARS-CoV, hasta el 2013 no se aisló un virus de murciélago, el BtCoV/WIV1, capaz de infec tar células humanas a través del receptor ACE2 del SARS-CoV. 102,209 En los años siguientes se aislaron otros virus de este tipo y se cons tató que eran capaces de replicarse en células epiteliales primarias de las vías respiratorias humanas (VRH). 244,246,418,427,437 Más reciente mente, se han identificado docenas de nuevos miembros de la especie SARSr-CoV en murciélagos de herradura chinos, 196 aunque muchos de ellos se caracterizan únicamente a partir de secuencias parciales de la región del ORF1ab que codifica la RdRp. Aunque se han encontrado SARSr-CoV en toda China, los virus más próximos al SARS-CoV se han identificado en la provincia meridional china de Yunnan. El descubrimiento y el análisis genómico de diversos SARSr-CoV en murciélagos ha revelado un papel crítico de la recombinación en la evolución del SARS-CoV. A pesar del aislamiento del BtCoV/WIV1 en el 2013, quedaban sin resolver varios misterios genómicos sobre la historia evolutiva del SARS-CoV. Aunque el BtCoV/WIV1 infecta células humanas a través de la ACE2, el dominio de unión al recep tor (RBD, receptor binding domain ) de su proteína S es distinto al del SARS-CoV, 102,418 y las proteínas accesorias ORF3b y ORF8 (funcio nes putativas descritas más adelante) del SARS-CoV son altamente

Los descubrimientos de otros virus relacionados notificados más tarde en el 2020 y a principios del 2021 han poblado aún más la rama de virus similares al SARS-CoV-2 del árbol filogenético del subgénero Sarbecovirus ( véase fig. 21-2). Mientras que la mayoría de los virus de la rama del SARS-CoV se han identificado en murciélagos del género Rhinolophus sinicus , la rama del SARS-CoV-2 presenta un Copyright © 2024 Wolters Kluwer, Inc. Unauthorized reproduction of the content is prohibited.

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Virología. Volumen 3. Virus de ARN

FIGURA 21-3 Análisis de la identidad nucleotídica (ANI, analysis nucleotide identity ) promedio de los genomas de virus relacionados con el SARS-CoV-2 utilizando el SARS-CoV-2 como genoma de referencia. Análisis de ventana deslizante que muestra la identidad nucleotídica de virus relacionados con el SARS-CoV-2 generados en IDPlot. Las grandes disminuciones de identidad nucleotídica suelen ser indicativas de recombinación genómica con coronavirus relacionados con el síndrome respiratorio agudo grave divergentes. Los posibles puntos calientes de recombinación en 22 kb y 28 kb corresponden a los genes spike y ORF8 , respectivamente. Los números del eje de ordenadas corresponden a los nucleótidos del genoma de los coronavirus.

progenitores del virus pandémico, su descubrimiento dentro de un área geográfica limitada plantea la posibilidad de que el progenitor del SARS-CoV-2 circule de forma natural en el sur de la provincia de Yun nan. No obstante, el sesgo de muestreo y la reciente ampliación del área de distribución conocida del virus relacionado con el SARS-CoV-2 confieren una considerable incertidumbre a esta hipótesis. Aunque la mayor parte del interés sobre los orígenes del SARS-CoV-2 se ha enfocado en la provincia de Yunnan, el informe de principios del 2021 sobre un virus estrechamente relacionado en murciélagos tailandeses del género Rhinopholus 383 amplía el área geo gráfica conocida de este linaje vírico. El BtCoV/RacCS203 presenta una identidad con el SARS-CoV-2 similar a la del BtCoV/RmYN02 y es el virus más estrechamente relacionado con este último. Otro virus similar al SARS-CoV-2 del Sudeste Asiático se identificó retrospec tivamente a partir de muestras de murciélagos Rhinolophus shameli obtenidas en el 2010 en Camboya. Este virus presenta un 92.6% de identidad genómica con el SARS-CoV-2 y contiene un RBD simi lar al del SARS-CoV-2, incluida la conservación de cinco de los seis residuos críticos de contacto de la ACE2 (fig. 21-4). 148 Es probable

rango de hospederos aparentemente más diverso. El BtCoV/RmYN02 se secuenció a partir de una muestra de murciélagos del género Rhino lophus malayanus tomada en el sur de Yunnan y presenta una identi dad nucleotídica aún mayor con el SARS-CoV-2 en el ORF1ab que el BtCoV/RaTG13, 440 siendo aparentemente esta recombinación la res ponsable de una menor identidad en todo el genoma (fig. 21-3). Según el parentesco del SARS-CoV-2 con virus estrechamente relacionados en el ORF1ab , se estima que este virus tuvo un ancestro en común con el BtCoV/RaTG13 hace unos 52 años y con el BtCoV/RmYN02 hace unos 37 años, 389 aunque los intervalos de confianza para estas esti maciones se superponen, lo que genera una incertidumbre considera ble en cuanto a las relaciones evolutivas exactas. En marzo del 2021, se notificó una nueva secuencia del virus en la provincia de Yunnan con una alta identidad con el SARS-CoV-2. El BtCoV/RpYN06 pre senta una identidad nucleotídica a escala del genoma del 94.5% con el SARS-CoV-2 y una identidad del 97.2% en la totalidad del ORF1ab , lo que lo hace tan cercano al SARS-CoV-2 como al BtCoV/RmYN02 ( véase fig. 21-3). 441 Aunque todos estos virus están demasiado distan temente relacionados con el SARS-CoV-2 como para haber sido los

FIGURA 21-4 Alineación de motivos de unión al receptor (RBM). Alineación de secuencias múltiples de RBM de virus similares al SARS-CoV-2 (más SARS-CoV) dentro del dominio de unión al receptor. Seis residuos críticos para la interacción con la enzima convertidora de la angiotensina I de tipo 2 (ACE2) se indican con flechas rojas . El RmYN02, que no se prevé que utilice la ACE2, contiene deleciones, una de las cuales elimina dos de los residuos críticos. Los seis residuos se conservan en el BANAL-20-52 y el PangolinCoV/GD19 y cinco en el RShSTT200. La ausencia de conservación en el SARS-CoV muestra la tolerancia de la unión a la ACE2 en mutaciones de esta región. Copyright © 2024 Wolters Kluwer, Inc. Unauthorized reproduction of the content is prohibited.

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que los esfuerzos continuos para identificar el origen del SARS-CoV-2 incluyan el muestreo de animales silvestres en el sur de China y en el Sudeste Asiático, donde la vigilancia del virus ha sido muy limitada en el pasado. En el momento de escribir este texto, no se ha descubierto el progenitor del SARS-CoV-2, pero las mejores estimaciones apuntan a que el virus surgió de un acervo genético de virus que circulaban exten samente por el sur de China y el Sudeste Asiático. En este sentido, recientemente se ha aislado en Laos un grupo de virus con una simili tud muy elevada con el SARS-CoV-2; el BANAL-52 tiene una identi dad genómica del 96.8% y conserva los seis residuos críticos de unión a la ACE2 ( véanse figs. 21-3 y 21-4). 361 La aparición en humanos del SARS-CoV y el SARS-CoV-2 se debe principalmente a su capacidad para utilizar la proteasa de superfi cie celular humana ACE2 como receptor para la fijación y el ingreso celular. La unión a la ACE2 es mediada por el RBD ( véase fig. 21-4), situado en la porción carboxiterminal de la subunidad S1 de la pro teína S. El uso de la ACE2 dista mucho de ser omnipresente entre los SARSr-CoV. Un estudio de Letko y cols. del 2020 que mostró el empleo de la ACE2 por la proteína S del SARS-CoV-2 207 segregó las proteínas S de los SARSr-CoV en tres grupos en función del uso de la ACE2. Los virus que no usan la ACE2, en comparación, contienen una o dos deleciones que abarcan algunos de los residuos de contacto de la ACE2, 207,305 y el receptor empleado por estos virus para el ingreso actualmente se desconoce. La distancia filogenética entre el SARS-CoV-2 y el SARS-CoV contrasta con la similitud de sus RBD y el uso de un receptor en común. Wells y cols. descubrieron que, aunque el SARS-CoV se des cubrió primero y este linaje es el mejor representado en los diversos virus muestreados actualmente, la unión a la ACE2 es ancestral en el linaje del SARS-CoV-2 y se introgresó por recombinación en el linaje del SARS-CoV, donde está muy extendida pero no es ubicua. Del mismo modo, en el linaje del SARS-CoV-2, diversos virus han perdido el RBD ancestral a través de recombinación. 23 Notablemente con respecto al potencial de transmisión humana, la afinidad de unión de numerosas proteínas S de SARSr-CoV de murciélagos es mayor para la ACE2 de los humanos (hACE2, human ACE2 ) que para la de los murciélagos R. sinicus , 125 lo que refleja una rápida evolución del gen debido a la presión selectiva impuesta por los SARSr-CoV. Datos adicionales apoyan una trayectoria evolutiva generalista de las proteínas S de unión a la ACE2 de los SARSr-CoV, lo que pone en duda la necesidad de adaptación del RBD para facili tar la transmisión entre especies. El BtCoV/WIV1 media fácilmente la infectividad en una variedad de especies de mamíferos. 437 Además, un estudio de MacLean y cols. del 2021 halló pruebas de una potente selección diversificadora en los RBD del linaje del SARS-CoV-2, lo que sugiere que, en lugar de converger en una solución de unión a la ACE2 altamente específica para determinados hospederos, las presiones evo lutivas diversifican sus secuencias dando lugar a virus generalistas. 232 De hecho, el análisis de la región de interacción de la ACE2 del RBD de estos virus ( véase fig. 21-4) sugiere una alta tolerancia a la diversidad de aminoácidos de la unión a la ACE2. Seis residuos de la proteína S del SARS-CoV (Y442, L472, N479, D480, T487 e Y491) fueron identificados previamente como críticos para la unión a la ACE2 11,387 y corresponden a los aminoácidos L455, F486, Q493, S494, N501 e Y505 en el SARS-CoV-2; solo se conserva la tirosina final. A pesar de esta variación en la secuencia, la afinidad por la hACE2 es lo suficientemente elevada como para que ambas proteínas S medien eficazmente la infección. En el linaje del SARS-CoV-2, solo Y505 está conservado en el BtCoV/RaTG13, mientras que en el PangolinCoV/ GD19, los seis residuos están conservados ( véase fig. 21-4), lo que con firma que el RBD del SARS-CoV-2 está muy conservado al igual que el de los virus que circulan en la fauna silvestre. Recientemente se ha Evolución del uso de la enzima convertidora de la angiotensina I de tipo 2 por los SARSr-CoV

descubierto que los virus con RBD que contienen los seis residuos críticos de unión a la hACE2 también se encuentran en murciélagos, como ilustran los aislados del BtCoV BANAL-50 recientemente iden tificados ( véase fig. 21-4). 361 Otros virus relacionados, como el BtCoV/ RmYN02, contienen deleciones que eliminan algunos de estos resi duos y presumiblemente deben utilizar un receptor alternativo. Se des conoce su potencial para la infección humana. Impulso de la diversificación de los virus del linaje del SARS-CoV-2 mediante la recombinación La recombinación genómica es una característica habitual en la evo lución de los coronavirus, y se observan claros rasgos distintivos entre los SARSr-CoV. Dada la aparente naturaleza recombinante del SARS-CoV, 143,199 comenzó un interés inmediato por determinar si el SARS-CoV-2 también surgió por recombinación en un reservo rio u hospedero intermediario. La recombinación es más frecuente en el extremo 3 ′ del genoma 121 y, en particular, en el gen spike (espí cula), 107,116 lo que puede producir diferencias en el tropismo, el uso de receptores y el rango del hospedero. Esto se observa fácilmente a gran escala en la incongruencia entre las filogenias de la RdRp y de la pro teína S, 396 así como en los grandes cambios en la identidad nucleotídica promedio dentro del linaje del SARS-CoV-2 definido por la RdRp de la especie SARSr-CoV ( véase fig. 21-2). Aunque una oleada de estudios preliminares sugirió un origen recombinante reciente del SARS-CoV-2, los estudios de Boni y cols. 23 y Nielsen y cols. 389 no encontraron datos que apoyaran esta hipótesis. La identidad nucleotídica consistentemente alta en todo el genoma con el RaTG13 ( véase fig. 21-3) sugiere pocos cambios en la compo sición del genoma desde el último ancestro en común de estos virus, pero no descarta la recombinación en una historia evolutiva más pro funda. No obstante, los indicios de recombinación son sorprendentes en otros virus de la rama del SARS-CoV-2 de la especie SARSr-CoV , incluidos los RpYN06 y RmYN02, que están más estrechamente rela cionados con el SARS-CoV-2 que con el RaTG13 en grandes regiones de su genoma ( véase fig. 21-3). La considerable distancia genómica entre estos virus y el SARS-CoV-2 en el gen spike (y el ORF8 en el caso del RmYN02) es una prueba clara de que los virus similares al SARS-CoV-2 circulan junto a animales hospederos y los coinfectan con los SARSr-CoV emparentados de manera distante. Por lo tanto, los virus fuera de la rama del SARS-CoV-2 pueden contribuir con material genético a los virus dentro de ella, ampliando la diversidad genética con el potencial de contribuir a futuras pandemias. REPLICACIÓN Y PROTEÍNAS ESTRUCTURALES DEL SARS-CoV-2 (FIG. 21-5)

El SARS-CoV-2, como otros coronavirus, tiene un genoma de ARN monocatenario de sentido positivo que consta de casi 30000 nucleóti dos. 109,112,227 El genoma tiene un capuchón y también tiene una secuen cia líder en el extremo 5 ′ del ARN ( véase fig. 21-1B). Los aislados originales del SARS-CoV-2 presentan una identidad del 79.6% con el genoma del SARS-CoV a nivel de nucleótidos. 404,439 Aproximadamente dos tercios del extremo 5 ′ del genoma contienen ORF1a y ORF1b que codifican principalmente proteínas implicadas en la replicación. El ter cio restante del extremo 3 ′ del genoma codifica las proteínas estructu rales y ocho genes accesorios ( véase fig. 21-1B). 404,439 Los viriones del SARS-CoV-2 tienen cuatro proteínas estructurales, la S, la de la envol tura (E), la de la membrana (M) anclada en la envoltura vírica y la de la nucleocápside (N), que encapsida el genoma de ARN monocatenario (fig. 21-6). Los trímeros de S que se extienden prominentemente desde la envoltura y la nucleocápside helicoidal, que consiste en el genoma vírico y la proteína N, forman un núcleo denso cuando se observan Copyright © 2024 Wolters Kluwer, Inc. Unauthorized reproduction of the content is prohibited.

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